魏 聰， 胡 兵， 申 鍔

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，上海超聲醫(yī)學研究所，上海 200233)

MicroRNAs在心臟發(fā)育和疾病中的作用

魏 聰， 胡 兵， 申 鍔△

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學科，上海超聲醫(yī)學研究所，上海 200233)

微小RNA(microRNA，miRNA)是一種長度為18-24核苷酸單鏈的內(nèi)源性非編碼小RNA，在進化過程中高度保守，通過與靶基因序列特異性相互作用在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達，參與多種生物學過程。最初發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性miRNA是lin-4和let-7，它們通過與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(untranslated region，UTR)相結(jié)合而發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用。以往的研究表明，miRNA主要參與器官形成、造血、細胞增殖與凋亡、腫瘤生成等生物學過程，而最近一些研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs參與調(diào)節(jié)心臟的生長發(fā)育、機械重構(gòu)和電重構(gòu)過程[1]?，F(xiàn)就miRNA在心臟中作用的最新研究進展進行綜述。

1 miRNA的生物合成及功能特性

miRNAs并不是由其相應基因直接轉(zhuǎn)錄形成的，它的成熟來源于2個主要步驟，分別由RNase-Ⅲ內(nèi)切核酸酶Drosha和Dicer剪切完成。在細胞核內(nèi)編碼miRNA的基因經(jīng)RNA聚合酶Ⅱ的作用生成初級miRNA(pri-miRNA)，然后再經(jīng)Drosha酶以及DGCR8結(jié)合蛋白加工形成含有60-70個核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體miRNA(pre-miRNA)，pre-miRNA在核質(zhì)/細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白Exportin-5的作用下，從核內(nèi)運輸?shù)桨|(zhì)中，經(jīng)Dicer酶作用，pre-miRNA被剪切成21-25個核苷酸長度的雙鏈miRNA，其中的一條鏈被降解, 另一條鏈則會生成成熟miRNA。成熟miRNA整合到RNA誘導的沉默復合物(RNA-induced silencing complex，RISC)中，通過與靶mRNA的3′UTR結(jié)合抑制其翻譯或使靶mRNA降解來使靶基因沉默，發(fā)揮其生物學作用[2]。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，miRNA的基因表達具有保守性、基因簇集現(xiàn)象和時空特異性。這些特征正是miRNAs在生物體生長發(fā)育不同階段和不同器官形成過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的功能基礎。

2 miRNA與心臟發(fā)育

心臟是動物胚胎第一個形成的器官，對胚胎發(fā)育和生命的維持起重要作用。與大部分其它器官相比，心臟對基因的微小改變更加敏感，在發(fā)育途徑中尤其如此。隨著對miRNA的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)miRNA對心臟發(fā)育起著調(diào)控作用。

目前發(fā)現(xiàn)與心臟發(fā)育有關(guān)的miRNA主要有miR-1及miR-133。心肌和骨骼肌特異表達的miR-1和miR-133在肌細胞的增殖和分化中起重要作用，miR-1和miR-133來源于同一染色體位點編碼的miRNA多順反子，有著相似的轉(zhuǎn)錄和表達譜特征，在心臟發(fā)育的特定階段表達，miR-1以組蛋白脫乙酰基酶-4(histone deacetylase 4，HDAC4)為靶點，HDAC4是肌組織基因轉(zhuǎn)錄抑制因子，miR-1作用于HDAC4而促進成肌細胞分化，而同源的miR-133則是通過抑制血清反應因子(serum response factor，SRF)的表達而介導成肌細胞的增殖[3]。Takaya等[4]研究發(fā)現(xiàn)miR-1和miR-133在小鼠胚胎干細胞向心肌細胞分化過程中發(fā)揮重要作用，細胞周期蛋白依賴激酶-9(cyclin-dependent kinase 9，Cdk9)是miR-1的靶基因。

Zhao等[5]應用小鼠模型采用Cre同源重組技術(shù)使小鼠心臟組織特異性缺乏miRNA加工過程中必需的Dicer，小鼠心臟出現(xiàn)多種發(fā)育缺陷，胚胎早期即死亡，說明miRNA在心臟發(fā)育過程中是必需的，其中，肌肉特異的miR-1表達受到影響，miR-1有2個亞型：miR-1-1和miR-1-2，miR-1-2主要存在于心室中，為了進一步研究miR-1-2在心臟發(fā)育中的作用，該研究組又構(gòu)建了敲除miR-1-2的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)miR-1-2-/-小鼠易發(fā)生大面積室間隔缺損，出生后很快死亡。在哺乳動物發(fā)育中miR-1-1首先在心臟環(huán)的內(nèi)側(cè)及心房中表達，隨著心臟發(fā)育廣泛表達于所有的心臟組織中。miR-1表達的時序性及組織特異性決定了其在心臟發(fā)育的不同階段發(fā)揮不同的作用，它主要受肌源性轉(zhuǎn)錄蛋白SRF的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)[6],miR-1通過作用于調(diào)節(jié)心室心肌細胞伸展的轉(zhuǎn)錄因子Hand2，適時阻止Hand2介導的蛋白合成，以調(diào)控心臟正常發(fā)育。

而Liu等[7]的研究發(fā)現(xiàn)miR-133a在調(diào)控心臟基因表達和功能上發(fā)揮重要的作用，實驗顯示小鼠模型miR-133a-1和miR-133a-2缺失會導致約一半的胚胎或乳鼠發(fā)生致死性室間隔缺損，存活的小鼠仍會產(chǎn)生擴張性心肌病并死于心衰或猝死。

3 miRNA與心肌細胞凋亡

Cheng等[8]的研究說明miR-21可能在心臟肥大、心力衰竭、心肌梗死及心肌缺血再灌注損傷等與活性氧有關(guān)的心臟病中發(fā)揮作用，實驗顯示，miR-21可以抑制過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)介導的心肌細胞死亡和凋亡。實驗進一步證實miR-21的靶基因是程序性細胞死亡-4(programmed cell death 4，PDCD4)，其下游分子是激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)，AP-1是一種轉(zhuǎn)錄因子[9]，是決定在活性氧刺激下細胞生存或死亡的主要信號分子，因此，miR-21通過抑制靶基因PDCD4的表達，從而減輕對轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性的抑制，對H2O2誘導的心肌細胞損傷起保護作用。

4 miRNA與心肌肥大、心力衰竭

miRNA在心肌肥大、心力衰竭中研究較多，隨著miRNA微陣列技術(shù)的發(fā)展，進一步證實多種miRNA參與了心臟病理性肥大及心力衰竭的發(fā)生。van Rooij等[10]通過miRNA微陣列技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)在主動脈縮窄(thoracic aortic banding，TAB)及表達神經(jīng)鈣蛋白A(calcineurin A，CnA)的轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥大模型中，有21種miRNAs(miR-23a,miR-23b,miR-24,miR-195,miR-214等)表達上調(diào)，7種miRNAs(miR-150,miR-181b等)表達下調(diào)。心室肥大通常導致心衰，利用Northern印跡檢測心衰晚期的人類心肌組織，可見miR-24、miR-125b、miR-195、miR-199a、miR-214表達上調(diào)，與小鼠模型類似，提示這種異常的miRNA表達譜可能是心肌重構(gòu)的特征性分子變化。van Rooij等進一步體外過表達miR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195和miR-214，均導致原代培養(yǎng)的SD大鼠心肌細胞肥大，其中miR-195過表達還可以使轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)心肌肥厚、左心室擴張、心功能降低。

Cheng等[11]觀察了縮窄主動脈7、14、21 d后的小鼠心臟的miRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)在肥大的小鼠心臟中有19個miRNA有異常表達, 其中升高水平最明顯的為miR-21, 在血管緊張素Ⅱ或去氧腎上腺素刺激后肥大心肌細胞中也可見miR-21上調(diào)。用miR-21的反義寡核苷酸沉默miR-21后可明顯抑制心肌細胞肥大，表明miRNA在心臟肥大形成過程中發(fā)揮作用，可能是高血壓、缺血性心臟病、心瓣膜病和內(nèi)分泌病等發(fā)展為心肌肥厚的重要機制。

另一研究Care等[12]分別建立了主動脈縮窄(transverse aortic constriction，TAC)、心肌Akt激酶突變轉(zhuǎn)基因小鼠以及大鼠運動負荷3種心肌肥厚模型，并且從接受心臟手術(shù)的病人中獲得心肌標本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在鼠類模型和心肌肥厚患者中miR-133和miR-1表達下調(diào)，進一步體外實驗發(fā)現(xiàn)miR-133和miR-1過表達可抑制心肌細胞發(fā)生肥大，相反，用腺病毒轉(zhuǎn)染反義RNA抑制miR-133則可導致心肌細胞肥大，且比常規(guī)誘導物刺激引起的肥大更顯著，給予miR-133反義RNA寡核苷酸，可引起小鼠顯著的心肌肥厚。該研究還發(fā)現(xiàn)，miR-133可能是通過調(diào)控其靶基因編碼的RhoA(一種細胞因子，GDP-GTP交換蛋白)、細胞分裂周期蛋白(cell division cyclin，Cdc42)和Nelf-A/WHSC2(一種核因子，RNA聚合酶Ⅱ的負調(diào)節(jié)蛋白)的表達而影響心肌肥厚的病理過程。Sayed等[13]也發(fā)現(xiàn)在TAC引起心肌肥厚小鼠模型中，第1-7 d都可看到miR-1表達下調(diào)，miR-1的過表達除了抑制蛋白質(zhì)合成和細胞大小外，還抑制生長相關(guān)的RasGTP酶活化蛋白(Ras GTPase-activating protein，RasGAP)、Cdk9、纖連蛋白(fibronectin)及腦內(nèi)Ras同系物(Ras homolog enriched in brain，Rheb)等的表達，提示miR-1表達下調(diào)通過解除對生長相關(guān)基因的抑制而誘導心肌肥厚。上述證據(jù)顯示miR-133和miR-1在心肌肥厚中的調(diào)節(jié)中可能起著至關(guān)重要的作用。Sayed等同時還發(fā)現(xiàn)肥厚心肌中miR-21的表達也上調(diào)，進一步明確了miR-21在心肌肥厚發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

Ikeda等[14]的研究表明，miR-1則是通過鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)、肌細胞增強因子-2(myocyte enhancer factor 2，Mef2)和Gata4來調(diào)節(jié)心肌細胞生長。心衰時miR-1下調(diào)，靶基因CaM和Mef2表達增加，Ca/CaM是心肌肥大信號通路的重要介質(zhì)，Ca/CaM活化鈣神經(jīng)素(calcineurin，CN)，引起轉(zhuǎn)錄因子激活T細胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)的活化，CN-NFAT通路激活導致心肌細胞肥大。另外，主要調(diào)節(jié)心肌細胞生長的轉(zhuǎn)錄因子Mef2也是Ca/CaM的主要靶點，NFAT與Mef2聯(lián)合轉(zhuǎn)錄因子Gata4共同調(diào)節(jié)心肌細胞肥大相關(guān)基因的表達。上述結(jié)果說明，miR-1下調(diào)在心肌肥大過程中起重要作用。

除了miR-1和miR-133以外，由α-MHC基因(Myh6)內(nèi)含子編碼的心臟特異性miR-208a在心肌肥厚、纖維化及調(diào)節(jié)β-肌球蛋白重鏈(β-myosin heavy chain，β-MHC)表達過程中起重要作用[15]。miR-208a的靶基因甲狀腺素受體相關(guān)蛋白-1(thyroid hormone-associated protein 1，Thrap1)和筒箭毒堿，對心肌肥大起負性調(diào)控作用，小鼠心臟中過表達miR-208a可引起心肌肥大[16]。

以上研究說明，miRNA與心肌肥大的發(fā)病機制有關(guān)，但是心肌肥大時miRNA的表達是如何調(diào)控的呢？Lin等[17]的實驗顯示，異丙腎上腺素或醛固酮刺激誘發(fā)的心肌肥大模型中，miR-23a上調(diào)促進心肌肥大，而NFATc3調(diào)節(jié)miR-23a的表達，miR-23a是CN-NFATc3通路的下游靶點，NFATc3直接與miR-23a的啟動子區(qū)域結(jié)合并使之活化，抗肥大因子肌肉特異性環(huán)指蛋白-1(muscle specific ring finger protein 1，MuRF1)是miR-23a的靶基因，miR-23a通過抑制MuRF1的翻譯來傳遞肥大信號。

5 miRNA與心肌細胞代謝

miRNA參與心肌細胞的代謝調(diào)控。Horie等[18]的研究顯示，心肌細胞轉(zhuǎn)染miR-133后降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4(glucose transporter 4，GLUT4)的表達，并使胰島素介導的葡萄糖攝取量減少；miRNA靶點預測算法表明KLF15是miR-133的靶基因，高鹽飲食構(gòu)建的大鼠高血壓模型，在左室肥厚和充血性心力衰竭時期，KLF15和GLUT4表達水平降低，實驗進一步說明，miR-133通過KLF15調(diào)節(jié)GLUT4的表達。心肌肥大和心衰過程中，心臟物質(zhì)利用和能量代謝的變化包括高能磷酸物質(zhì)減少、脂肪酸氧化率降低及把葡萄糖作為能源物質(zhì)，miR-133下調(diào)可能在維持GLUT4的水平上起作用。

6 miRNA與心肌纖維化

纖維化是大多數(shù)心臟疾病的共同病理特征，包括心肌梗塞、心肌缺血、擴張性和肥厚性心肌病及心衰。心衰后心肌會發(fā)生一系列的結(jié)構(gòu)變化，以心肌細胞肥大和細胞外基質(zhì)蛋白增加(即纖維化)為著。結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)是促纖維化的主要蛋白，研究[19]表明，在動物心臟病和人左心室肥大模型中，miR-133和miR-30表達下調(diào)，miR-133和miR-30的靶基因CTGF的量增加促進膠原合成，在心肌細胞和成纖維細胞中，抑制miR-133和miR-30使CTGF水平升高，miR-133或miR-30c過表達則使CTGF和膠原的產(chǎn)生量減少。另一項研究[20]顯示，小鼠和人心肌梗塞后，miR-21、miR-214、miR-223表達上調(diào)，miR-29b、miR-149表達下調(diào)，其中miR-29的靶基因編碼與心肌纖維化相關(guān)的蛋白，包括膠原蛋白、微纖維蛋白和彈性蛋白，體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)miR-29下調(diào)導致這些靶蛋白增加從而促進纖維化反應，相反，成纖維細胞中過表達miR-29減少膠原產(chǎn)生。Thum等[21]的研究則說明，β1-腎上腺素能受體轉(zhuǎn)基因小鼠心力衰竭模型和心衰患者中，心臟成纖維細胞中miR-21上調(diào)，miR-21的靶基因是Spry1，其編碼蛋白Spry1是Ras/MEK/ERK信號通路的抑制劑，miR-21激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶-促分裂原活化蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase-mitogen -activated protein kinase，ERK-MAPK)信號通路，使病變心臟間質(zhì)纖維化。雖然有研究顯示miR-21過表達會改變心肌細胞的形態(tài)，但本研究顯示心肌細胞肥大時，miR-21表達沒有變化，miR-21主要在心臟的成纖維細胞發(fā)揮作用。以上研究說明，miRNA在調(diào)控心肌細胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變尤其是纖維化過程中發(fā)揮重要的作用。

7 miRNA與心律失常

心律失常主要是由心肌細胞離子通道的功能異常所引發(fā)，這種功能異常可能是原發(fā)的，如家族性長QT間期綜合征、Brugada綜合征等，也可能繼發(fā)于某些心臟疾病，如心肌梗死后心律失常、二尖瓣狹窄引發(fā)的房顫等。新近研究表明，某些心律失?？赡芘cmiRNA的表達異常相關(guān)。

Zhao等[5]發(fā)現(xiàn)肌肉特異的miR-1-2基因敲除小鼠中一些早期胚胎死于心臟結(jié)構(gòu)缺陷，在部分存活的成體中則具有電傳導缺陷，如心率減慢、PR間期縮短、QRS波群增寬及與猝死發(fā)生相關(guān)的束支傳導阻滯。進一步研究發(fā)現(xiàn)miR-1-2的靶基因Irx5在該模型中表達明顯上調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子Irx5通過抑制關(guān)鍵的鉀離子通道Kcnd2而調(diào)節(jié)心臟復極。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈性疾病患者心臟及大鼠心肌梗死模型缺血區(qū)miR-1表達上調(diào)。通過在梗死區(qū)域心肌內(nèi)特異上調(diào)或下調(diào)miR-1的表達發(fā)現(xiàn)，miR-1過表達可加重心律失常；反義寡核苷酸下調(diào)miR-1則減輕心梗后心律失常的發(fā)生；如果同時應用miR-1和抑制劑，同樣會降低心律失常的產(chǎn)生。上述結(jié)果表明miR-1是心律失常的致病因子，該研究進一步發(fā)現(xiàn)miR-1導致心律失常的靶點是離子通道基因GJA1和KCNJ2，GJA1編碼負責心肌細胞間電導的縫隙連接蛋白43(connexin 43，Cx43)，而KCNJ2編碼能調(diào)節(jié)鉀電流以維持心臟靜息膜電位的內(nèi)向整流鉀通道(inwardly rectifying potassium channel，Kir)亞單位Kir2.1，這2種蛋白質(zhì)在心肌梗死的大鼠心臟中含量下降，體外和體內(nèi)實驗均證實miR-1以這2種蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本為靶標。而Girmatsion等[23]的研究顯示，房顫患者左房心肌組織miR-1水平減少，Kir2.1上調(diào)，導致快鉀外向電流IK1增加，對房顫的持續(xù)起作用。因此，miR-1有望成為心律失常的治療靶點。

在糖尿病性心臟病模型中，miR-133表達上調(diào)，并可降低乙醚-a-go-go-相關(guān)基因(ether-a-go-go related gene，ERG)的水平，在心肌細胞中ERG是QT延長綜合征基因，其編碼一個關(guān)鍵的鉀離子通道Ikr，Xiao等[24]的研究已經(jīng)證實ERG是miR-133的作用靶標，Ikr受到抑制，導致心肌細胞復極緩慢從而引起QT間期延長，誘發(fā)心律失常。研究還顯示，心肌細胞重要的轉(zhuǎn)錄因子SRF通過結(jié)合于miR-133的啟動區(qū)域而在其表達中發(fā)揮作用。

超極化激活環(huán)狀核苷酸門控通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN)是內(nèi)源性起搏通道基因，Luo等[25]發(fā)現(xiàn)過表達miR-1和miR-133抑制靶基因HCN2/HCN4，可減少心臟肥厚相關(guān)心律失常發(fā)生的風險。

此外，miR-208a也調(diào)節(jié)心臟的興奮傳導系統(tǒng)，研究[16]顯示，過表達miR-208a的轉(zhuǎn)基因小鼠PR間期延長，而Mir208a-/-小鼠易產(chǎn)生房顫，說明正常的miR-208a對心電生理起重要作用。

8 總結(jié)及展望

上述研究提示，miRNA的表達量在不同的病理過程中改變方向不盡相同。因此，這些研究再次證實，生理狀態(tài)下miRNA的表達量必須精確維持，其表達量的增加或減少均能引發(fā)嚴重的病理后果。因此，在靶器官中穩(wěn)定相應miRNA的表達水平可能成為疾病治療的一個新思路。

miRNA在細胞基因表達和蛋白質(zhì)翻譯過程中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用，每一種miRNA可以定位于很多種mRNA，使其翻譯抑制或降解，因此多種轉(zhuǎn)錄子可能受到miRNA的精細調(diào)節(jié)，使轉(zhuǎn)錄-翻譯有效運行；在同一靶基因上也可以存在多個miRNA結(jié)合位點，提示miRNA可能通過多元化途徑調(diào)控靶基因表達，這種機制的異常可導致疾病的發(fā)生。

近年關(guān)于miRNA在疾病發(fā)生、發(fā)展的研究急劇增加，在心臟疾病領(lǐng)域的相關(guān)研究有助于我們了解心臟疾病的分子發(fā)病機制。盡管對一些miRNA的作用和機制有所了解, 但還有許多異常表達的miRNA在心臟疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用不清楚，這些miRNA的靶基因也不清楚，尋找miRNA靶基因需要大量的實驗研究，因為miRNA既可與靶mRNA序列嚴格配對而降解靶mRNA，也可與靶mRNA序列不完全配對而抑制靶mRNA的翻譯過程，miRNA可能有許多不同的靶mRNA，如何找到靶基因，需要新的研究策略和技術(shù)；另一方面，miRNA在不同組織和細胞的動態(tài)表達過程也是一個重要研究方向，同一刺激下不同細胞的miRNA表達譜可能不一致，其生理和病理意義何在，需要大量研究才有可能明確這些問題。另一個重要的研究方向是miRNA和其靶基因的調(diào)控，只有掌握了這一調(diào)控機制，才有可能以miRNA為靶點設計藥物，進行心臟疾病的靶向治療。

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PivotalroleofmicroRNAsincardiacdevelopmentandheartdiseases

WEI Cong, HU Bing, SHEN E

(DepartmentofUltrasoundinMedicine,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital,ShanghaiInstituteofUltrasoundinMedicine,Shanghai200233,China.E-mail:shene1001@hotmail.com)

MicroRNAs (miRNAs) are non-coding small RNAs, which bind to the 3′-UTR of target mRNAs and negatively regulate the gene expression. Accumulating evidence demonstrates that miRNAs are involved in many biological processes such as embryo development, cell proliferation, differentiation, apoptosis and tumorigenesis. Heart development and heart diseases are complex processes controlled by various signaling pathways. Recent researches indicate the importance of miRNAs in the process of cardiac development and heart diseases. In this review, the role of miRNAs in cardiac development and the pathogenesis of heart diseases are overviewed. The insight into the regulating miRNAs will significantly expand the cardiovascular therapeutic strategies beyond classical pharmacology.

微小RNA； 心臟發(fā)育； 心肌肥大； 心律失常

MicroRNA; Heart development; Hypertrophy; Arrhythmia

R54

A

1000-4718(2011)03-0611-05

2010-06-17

2010-09-17

△通訊作者 Tel： 021-24058999; E-mail: shene1001@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.039