柳志紅

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是由于沒(méi)有溶解的血栓栓子堵塞近端肺動(dòng)脈和末梢血管重塑引起的肺動(dòng)脈壓力的升高，以及進(jìn)行性的右心室衰竭，患者表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞和活動(dòng)耐力下降。每年美國(guó)有2500例新增病人。一項(xiàng)前瞻性的研究顯示，急性肺栓塞的患者2年內(nèi)有3.8%的患者發(fā)展為栓塞性肺動(dòng)脈高壓。然而，高達(dá)40%～63%的CTEPH患者沒(méi)有急性肺栓塞的病史，因此，沒(méi)有急性肺栓塞病史并不能排除CTEPH的診斷。

肺栓塞發(fā)生后無(wú)癥狀的患者不需要進(jìn)行CTEPH的篩查。對(duì)肺動(dòng)脈高壓的患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行CTEPH的評(píng)估，首選肺通氣/灌注顯像，結(jié)果正?；虻涂赡苄钥梢杂行懦鼵TEPH。對(duì)一側(cè)肺灌注完全缺損者應(yīng)高度懷疑腫瘤、縱膈纖維化、先天性肺動(dòng)脈缺如或血管炎。增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)肺血管成像可以發(fā)現(xiàn)中心肺動(dòng)脈內(nèi)的慢性血栓栓子，支氣管動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)增多，肺動(dòng)脈粗細(xì)及分布的改變，肺梗死灶以及馬賽克征。而且CT也可以排除明顯的肺間質(zhì)纖維化或肺氣腫，這些可使肺灌注顯像呈現(xiàn)假陽(yáng)性。新一代的多排CT掃描有望提供更多的診斷信息，但陰性結(jié)果不能排除CTEPH的診斷。目前肺動(dòng)脈造影仍是評(píng)估CTEPH的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于準(zhǔn)備行肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，應(yīng)進(jìn)行肺動(dòng)脈造影檢查，以了解更多有關(guān)血栓的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)及范圍的信息。肺動(dòng)脈造影在有經(jīng)驗(yàn)的中心操作是安全的，即使血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重受損的患者也不是肺動(dòng)脈造影的禁忌證。經(jīng)過(guò)右心導(dǎo)管測(cè)定右房壓、心輸出量、混合靜脈血氧飽和度可以了解右心衰竭的程度，對(duì)評(píng)估CTEPH的嚴(yán)重程度，外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)具有非常重要的意義。本期刊登的朱鋒等“間歇熱稀釋法與間接Fick法測(cè)定肺動(dòng)脈高壓患者心排出量的比較”一文探討了目前臨床上常用的這兩種方法在低心排出量和正常心排出量患者心排出量結(jié)果的相關(guān)性和一致性，為臨床及科研工作中合理的選擇及應(yīng)用提供了有意義的借鑒。此外，用于評(píng)估CTEPH的其他檢查技術(shù)還包括肺血管鏡、核磁共振成像等。

1 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的手術(shù)治療

肺動(dòng)脈血栓內(nèi)膜切除術(shù)(pulmonary thromboendarterectomy，又稱肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)pulmonary endarterectomy，PEA)于1957年首次用于治療CTEPH。此后，經(jīng)過(guò)了50多年的發(fā)展，證實(shí)PEA能夠通過(guò)移除肺動(dòng)脈內(nèi)的血栓和機(jī)化的內(nèi)膜恢復(fù)肺灌注，減輕右心室后負(fù)荷，使通氣血流比例恢復(fù)正常，避免發(fā)生繼發(fā)性的肺小血管病。大部分患者術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)和活動(dòng)耐量恢復(fù)正常，部分患者可以達(dá)到治愈，因此PEA已成為這類患者治療的首選。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦的手術(shù)適應(yīng)證:①紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅲ-Ⅳ級(jí);②術(shù)前肺血管阻力＞300達(dá)因·秒/厘米5;③血栓位于手術(shù)可及的肺動(dòng)脈干、葉動(dòng)脈、段動(dòng)脈或亞段動(dòng)脈;④沒(méi)有嚴(yán)重的伴隨疾病;嚴(yán)重的左心衰竭、明顯的阻塞限制性肺病被視為手術(shù)禁忌，而高齡、嚴(yán)重右心衰竭盡管增加圍術(shù)期死亡率，但非絕對(duì)PEA的禁忌證。2011年美國(guó)AHA科學(xué)聲明將PEA手術(shù)適應(yīng)證放寬到靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下有血液動(dòng)力學(xué)或通氣障礙，術(shù)前PVR＞300達(dá)因·秒/厘米5(通常在800～1400達(dá)因·秒/厘米5之間)。聲明認(rèn)為對(duì)于PEA經(jīng)驗(yàn)豐富的中心在評(píng)估患者是否能接受PEA手術(shù)時(shí)PVR、RV功能不全或三尖瓣關(guān)閉不全的程度沒(méi)有上限。而嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)或超聲心動(dòng)圖異常不能作為“不能手術(shù)”的指征。影響CTEPH手術(shù)效果的關(guān)鍵因素是微血管病變。80歲以上的老人，腎功能不全，肝功能障礙盡管增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，但不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。

目前根據(jù)血栓的解剖位置和血管壁的病理學(xué)改變將CTEPH分為四型，有助于預(yù)測(cè)PEA手術(shù)效果。1型(約25%):主肺動(dòng)脈或葉動(dòng)脈內(nèi)有新鮮血栓。2型(約40%):段動(dòng)脈近端的肺動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、纖維化，伴或不伴機(jī)化的血栓。3型(約30%):段動(dòng)脈遠(yuǎn)端和亞段肺動(dòng)脈纖維化、內(nèi)膜增厚，伴或不伴機(jī)化的血栓。此型對(duì)于外科手術(shù)最具挑戰(zhàn)性。4型(不足5%):顯微鏡下可見(jiàn)遠(yuǎn)端小動(dòng)脈的血管病變，無(wú)可見(jiàn)的血栓栓塞。4型不是典型的CTEPH，盡管可以存在繼發(fā)的血栓形成，但其本質(zhì)是小血管的病變(與世界衛(wèi)生組織分類中Ⅰ類動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓難以鑒別)，預(yù)后最差，不建議手術(shù)治療。一項(xiàng)大樣本的回顧性資料顯示，術(shù)后肺動(dòng)脈高壓和三尖瓣反流的改善程度取決于病變的類型和栓子的位置。3、4型的患者較1、2型術(shù)后殘余的三尖瓣反流更常見(jiàn)，具有更高的殘余肺動(dòng)脈壓力和更高的肺血管阻力，圍手術(shù)期死亡率更高，需要更長(zhǎng)時(shí)間的正性肌力藥物的支持，住院時(shí)間更長(zhǎng)。關(guān)于手術(shù)操作步驟可參見(jiàn)Keogh等發(fā)表的文章。

大多數(shù)接受PEA的患者，手術(shù)效果非常明顯，術(shù)后早期肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力就有明顯下降，肺血流量和心排出量增加，心臟開(kāi)始恢復(fù)性重建，右心房室的肥厚及擴(kuò)張得到逆轉(zhuǎn)。三尖瓣功能幾天后隨著右心室及三尖瓣環(huán)結(jié)構(gòu)的恢復(fù)而正常，因此，對(duì)于這類患者手術(shù)時(shí)不需要進(jìn)行三尖瓣的修復(fù)術(shù)。在整個(gè)加州大學(xué)，圣地亞哥中心30年間總的圍手術(shù)期死亡率是6.4%，隨著對(duì)這一疾病認(rèn)識(shí)的深入以及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，近3年P(guān)EA的手術(shù)死亡率僅2.5%。國(guó)內(nèi)阜外心血管病醫(yī)院完成的前55例患者的住院死亡率為7.3%。朝陽(yáng)醫(yī)院2010年報(bào)道完成的15例PEA患者住院死亡率為13.3%。圣地亞哥中心總結(jié)早年1970年至1995年P(guān)EA術(shù)后6年生存率為75%。PEA術(shù)前95%的患者NYHA功能分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)，術(shù)后93%的患者NYHA功能分級(jí)為Ⅰ或Ⅱ級(jí)，62%的患者返回工作崗位，只有10%的患者術(shù)后需吸氧。晚近多中心的生存率都已明顯改善，手術(shù)住院存活率高達(dá)97.7%，術(shù)后6年的生存率在75% ～92.3%。安貞醫(yī)院甘輝立等回顧性對(duì)1989-02至2007-08間360例接受PEA手術(shù)和144例未接受手術(shù)的患者進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果顯示手術(shù)組和非手術(shù)組相比住院死亡率分別為4.44%和3.50%。中心型CTEPH患者10年和15年實(shí)際生存率較非手術(shù)組比明顯改善(P=0.0004)。而外圍型CTEPH患者10年和15年實(shí)際生存率較非手術(shù)組比無(wú)明顯差異(P=0.874)。

2 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的藥物治療

在評(píng)估PEA之前患者應(yīng)該接受正規(guī)的華法林抗凝治療(將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率調(diào)整在2～3之間)，術(shù)后建議患者終身抗凝。目前新的抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群等對(duì)CTEPH的作用尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的支持。

臨床上有相當(dāng)一部分CTEPH患者在接受PEA術(shù)前的過(guò)渡期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，這部分患者手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而延遲手術(shù)可能對(duì)患者不利。此時(shí)，有效的藥物治療有可能改善術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，使病情穩(wěn)定，并進(jìn)一步促進(jìn)術(shù)后患者的恢復(fù)。因此，術(shù)前應(yīng)與外科醫(yī)生就藥物治療和手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行充分的討論，評(píng)估手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。盡管用于治療動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物已被試用于準(zhǔn)備接受PEA患者的過(guò)渡期治療，但通過(guò)使用這些靶向藥物試圖改善圍手術(shù)期的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)的治療策略還沒(méi)有在臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。而且回顧性的研究顯示，術(shù)前給予靶向藥物治療不能改善PEA手術(shù)結(jié)果，也不能明顯推遲手術(shù)的時(shí)間。而且，有報(bào)道應(yīng)用前列環(huán)素2周后血栓栓子的脆性增加反而增加了手術(shù)的難度。因此，不應(yīng)為此而延誤手術(shù)的實(shí)施。

PEA術(shù)后大約10%～15%的患者出現(xiàn)持續(xù)或殘留肺動(dòng)脈高壓伴或不伴功能的降低。幾項(xiàng)開(kāi)放性的研究大多顯示類前列腺素藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑能改善不能手術(shù)的CTEPH患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，有些還提示能改善生存率。然而，有關(guān)靶向藥物治療CTEPH的研究至今僅有一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，即BENEFiT(Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension)研究。研究入選157例不能手術(shù)或PEA術(shù)后殘留肺動(dòng)脈高壓的患者。經(jīng)過(guò)16周的治療顯示，波生坦能適度降低患者的肺血管阻力(PVR)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，但6分鐘步行距離沒(méi)有改善，而且，從治療到臨床惡化的時(shí)間沒(méi)有變化。因此，尚沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持藥物治療對(duì)于改善CTEPH患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量或生存率明確有益。

總之，藥物治療僅用于謹(jǐn)慎選擇的患者:①經(jīng)多學(xué)科富有外科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)確認(rèn)為不能手術(shù)的患者，或②PEA術(shù)后殘留功能受損或血流動(dòng)力學(xué)異常。對(duì)于這些患者在一些富有經(jīng)驗(yàn)的中心更傾向于接受再次PEA手術(shù)。對(duì)于臨床上血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重受損(即PVR＞1000達(dá)因·秒/厘米5)，圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較高的可手術(shù)患者是否在限定的一定期限內(nèi)給予藥物治療以改善他們的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)從而改善預(yù)后;以及靶向藥物治療是否能改善存在外周血管病(無(wú)法手術(shù))和那些PEA術(shù)后存在持續(xù)性或殘留肺動(dòng)脈高壓患者的主要臨床終點(diǎn)，如運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量以及臨床惡化的時(shí)間有待進(jìn)一步的研究來(lái)回答這些問(wèn)題。