欒曉軍，王國干，劉文嫻，張健，高鑫，毛懿，王岑，張宇輝，白樹功

心鈉肽是一種主要由心房組織分泌的28個(gè)氨基酸組成的多肽類激素［1］，具有擴(kuò)張血管、利尿利鈉、抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用［2，3］。重組人心鈉肽是心鈉肽的基因重組形式，本研究采用國產(chǎn)重組人心鈉肽治療急性心力衰竭(心衰)，是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心臨床試驗(yàn)，旨在評價(jià)重組人心鈉肽治療急性心衰患者的血流動力學(xué)改變和安全性。

1 材料與方法

研究對象:本研究于2007-10至2008-03連續(xù)入選中國兩家心血管病中心的48例患者，男性38例(79.2%)，女性10例(20.8%)。入選標(biāo)準(zhǔn):急性心衰或慢性心衰急性發(fā)作;性別不限，年齡≥18～75歲;紐約心功能分級(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級;肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)≥13mmHg;左心室射血分?jǐn)?shù)≤0.40;X線胸片示肺淤血或肺水腫;收縮壓＞90mmHg;簽署知情同意書。主要排除標(biāo)準(zhǔn):心原性休克;嚴(yán)重心律失常、限制性或肥厚型梗阻性心肌病、狹窄為主的瓣膜性心臟病;血肌酐＞160 umol/L;轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限兩倍以上;血清鈉≤125mmol/L或≥160mmol/L;試驗(yàn)期間不能停用硝普鈉、腦鈉肽、心鈉肽者。

試驗(yàn)藥品:靜脈用重組人心鈉肽由深圳國家生化工程技術(shù)開發(fā)中心研制和開發(fā)。稀釋液用5%的葡萄糖溶液。

試驗(yàn)設(shè)計(jì):本試驗(yàn)為隨機(jī)、平行對照、多中心臨床研究，評價(jià)急性心衰患者接受重組人心鈉肽治療后的血流動力學(xué)改變及安全性。受試者放置Swan-Ganz導(dǎo)管，并做病史回顧和體檢，完成實(shí)驗(yàn)室、心電圖、X線胸片、超聲心動圖等檢查，停用硝普鈉。僅接受急性心衰常規(guī)治療的為對照組(n=12)，接受急性心衰常規(guī)治療的同時(shí)給予靜脈泵入重組人心鈉肽1 h的患者，按給藥速率分為0.05 μg/(kg·min)組(小劑量組，n=12)、0.1 μg/(kg·min)組(中劑量組，n=12)及 0.2 μg/(kg·min)組(大劑量組，n=12)。監(jiān)測用藥前和給藥后30 min、1 h、3 h及12 h血流動力學(xué)參數(shù)，包括肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓、心臟指數(shù)等。同時(shí)記錄治療前后呼吸困難、其他臨床癥狀以及體征的變化。定期測量血壓、心率、呼吸頻率以及相關(guān)的血液生化指標(biāo)。在用藥后7天，對所有受試者進(jìn)行隨訪，收集死亡、嚴(yán)重不良事件(血壓降低，轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮升高，血鈉降低)等信息。研究過程中發(fā)生的不良事件，都進(jìn)行記錄和報(bào)告。

療效評價(jià):采用血流動力學(xué)參數(shù)評估和臨床癥狀、體征評估。安全性評價(jià)包括生命體征、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及不良事件評估。不良反應(yīng)程度:輕度，血壓＜100/70mmHg、轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限1.25～2.5倍、肌酐升高超過正常值上限1.1～1.5倍、尿素氮超過正常值上限1.25～2.5倍、血鈉＜135mmol/l;中度，血壓＜90/60mmHg、轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限2.6～5倍、肌酐升高超過正常值上限1.6～3.0倍、尿素氮超過正常值上限2.6～5倍、血鈉＜130mmol/l;重度，血壓＜80/50mmHg、轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限5.1～10倍、肌酐升高超過正常值上限3.1～6倍、尿素氮超過正常值上限5.1～10倍、血鈉＜125mmol/l。本研究臨床方案經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)方法:計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用調(diào)整用藥前效應(yīng)的斜方差分析。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SAS?9.13統(tǒng)計(jì)軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

用藥前資料:入選時(shí)四組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

血流動力學(xué)參數(shù)變化 ①各組用藥前后各時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)的變化:肺毛細(xì)血管楔壓小劑量組和中劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較下降，大劑量組在用藥后1 h與用藥前比較下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓中劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較下降;肺動脈舒張壓大劑量組用藥后1 h和3 h與用藥前比較下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。心臟指數(shù)小劑量組用藥后30 min、中劑量組用藥后30 min和1 h、大劑量組用藥后30 min、1 h和3 h與用藥前比較均提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。②不同劑量的三組與對照組用藥后血流動力學(xué)的變化:中劑量組用藥后30 min和1 h比對照組的肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。大劑量組用藥后1 h比對照組的心臟指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表1

表1 各組用藥前后各時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)參數(shù)的變化()

表1 各組用藥前后各時(shí)間點(diǎn)血流動力學(xué)參數(shù)的變化()

注:與用藥前比較*P＜0.05 ＊＊P＜0.01;與對照組比較△P＜0.05。1mmHg=0.133 kPa

對照組(n=12) 小劑量組(n=12) 中劑量組(n=12) 大劑量組(n=12)肺毛細(xì)血管楔壓(mmHg)用藥前 20.5±4.9 22.3±6.0 23.0±7.2 27.2±10.6用藥后30 min 18.4±5.7 18.5±6.1＊＊ 17.8±7.4＊＊ 23.8±9.41 h 18.5±7.3 16.9±7.1* 13.5±7.6＊＊ 24.3±10.3*3 h 17.9±6.4 16.6±6.2＊＊ 16.3±7.6＊＊ 21.0±11.012 h 18.0±6.7 21.3±7.1 20.8±7.0 25.1±11.3肺動脈收縮壓(mmHg)用藥前 44.8±13.6 43.2±14.4 50.6±15.0 58.9±13.4用藥后30 min 44.8±13.1 43.0±15.3 40.9±16.5＊＊△ 54.7±15.41 h 44.3±13.0 37.8±14.7 35.3±15.0＊＊△ 53.7±14.53 h 43.6±14.9 42.3±15.1 41.0±16.0* 54.6±16.612 h 44.9±13.6 48.9±14.4 46.6±13.4 56.8±15.1肺動脈舒張壓(mmHg)用藥前 23.2±8.7 22.3±4.9 26.7±8.7 29.9±9.0用藥后30 min 23.8±9.3 20.8±6.9 20.8±8.2＊＊△ 27.5±8.31 h 21.5±8.0 18.2±6.4 17.1±7.1＊＊△ 24.3±9.5＊＊3 h 20.8±8.5 20.0±5.9 20.6±8.9＊＊ 25.0±8.6*12 h 25.1±11.4 25.6±6.7 24.6±8.2 29.5±11.2心臟指數(shù)L/(min·m2)用藥前 2.5±1.0 1.8±0.5 2.0±0.7 1.7±0.4用藥后30 min 2.5±1.1 2.2±0.6* 2.5±1.0* 2.1±0.8*1 h 2.2±0.8 2.2±0.8 2.6±0.5* 2.5±0.8＊＊△3 h 2.4±0.8 2.1±0.5 2.2±0.7 2.1±0.7*12 h 2.1±0.6 1.9±0.5 1.9±0.6 1.9±0.4

臨床體征和血生化指標(biāo)的變化:小劑量組用藥后1 h與用藥前比較心率減慢［(73.9±17.2)次/分vs(78.3±16.1)次/分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。大劑量組用藥后30 min、3 h、12 h及24 h比用藥前呼吸頻率(23.1±3.9)次/分均減慢［分別為(20.9±2.4)次/分、(20.9±2.1)次/分、(20.9±3.2)次/分及(20.4±3.0)次/分］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。呼吸困難改善情況:4組受試者均沒有呼吸困難加重的情況出現(xiàn);中劑量組、大劑量組各有1例呼吸困難輕度改善，中劑量組有1例明顯改善，大劑量組有1例中度改善。食欲不振:中劑量組出現(xiàn)1例，在用藥后24 h得以改善，大劑量組出現(xiàn)4例(其中3例于用藥后3 h得以改善)。尿量的變化:用藥后12～24 h，各組受試者尿量變化無顯著性差異(P＞0.05)。用藥后24 h，血液生化指標(biāo)各組均無差異(P＞0.05)。

安全性分析:本試驗(yàn)發(fā)生不良事件例數(shù)33例(對照組4例，小劑量組5例，中劑量組9例，大劑量組15例)。不良事件程度:輕度30例、中度2例、重度1例。其中大劑量組發(fā)生輕、中度不良事件7例(其中尿素氮輕度升高1例，血尿素輕度升高1例，血鈉輕度降低1例，輕度低血壓1例，中度低血壓1例，血肌酐輕度升高1例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例)，均與試驗(yàn)用藥有關(guān)。嚴(yán)重不良事件3例(右頸內(nèi)血栓形成1例，室性心動過速1例，心原性休克1例)，均為病情嚴(yán)重導(dǎo)致，與試驗(yàn)藥物無關(guān)。

3 討論

急性心衰的治療目標(biāo)是改善患者癥狀、穩(wěn)定血液動力學(xué)，血流動力學(xué)參數(shù)的改善被認(rèn)為是急性心衰治療有效的標(biāo)志［4］。本研究觀察了48例急性心衰患者靜脈應(yīng)用重組人心鈉肽1 h，結(jié)果顯示患者可獲有益的臨床和血流動力學(xué)改變。

心鈉肽是心房組織受到機(jī)械牽張后分泌的激素，是體內(nèi)自身平衡的一種代償反應(yīng)，其有益于心衰治療的機(jī)制有擴(kuò)張血管，拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及強(qiáng)大的利尿利鈉的作用［5-7］。心衰時(shí)雖然內(nèi)源性心鈉肽分泌增多，但相對作用較弱，不足以抵消已激活的交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，加之此時(shí)腎臟等局部心鈉肽受體的敏感性降低，故生理效應(yīng)并不明顯。因此及時(shí)補(bǔ)充外源性心鈉肽可以改善心衰患者的癥狀以及血流動力學(xué)狀況。本研究證實(shí)了重組人心鈉肽能夠有效降低急性心衰患者的PCWP和肺動脈壓，這與重組人心鈉肽能擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，降低心臟前后負(fù)荷以及調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。與常規(guī)心力衰竭治療相比，重組人心鈉肽起效迅速，降低PCWP和肺動脈壓幅度更大，在用藥30 min就出現(xiàn)肺PCWP和肺動脈壓的顯著降低，心臟指數(shù)(CI)明顯增加。在中劑量時(shí)肺動脈收縮壓、肺動脈舒張壓下降幅度組間比較有顯著性差異，說明該劑量用藥時(shí)血流動力學(xué)改善效果更好，這與國外的研究報(bào)道相一致［8］。國外的一項(xiàng)研究還顯示，重組人心鈉肽與硝普鈉，多巴酚丁胺、利尿劑相比，能夠顯著降低左心室舒張末壓，但不會引起心率加快，不增加心肌耗氧，也不引起電解質(zhì)失調(diào)［9］。

四組中大劑量組發(fā)生不良事件最多，發(fā)生2例與試驗(yàn)藥物相關(guān)的低血壓，考慮患者對該劑量的耐受性較差。我們與國外的觀點(diǎn)相同，認(rèn)為心鈉肽引起低血壓與重組人心鈉肽擴(kuò)張血管的作用有關(guān)，國外的一項(xiàng)研究結(jié)果［10］也顯示低血壓的發(fā)生還與年齡、急性心梗和左心室射血分?jǐn)?shù)＜0.35有關(guān)。但是因?yàn)樾拟c肽的半衰期只有1～5min，停藥后能夠迅速從體內(nèi)排出，且心鈉肽模擬生理過程的作用機(jī)制使它有比較好的生理耐受度，從而減少了不良事件的發(fā)生和持續(xù)的可能。

本研究尚存在一定的局限性，只入選了48例受試者，樣本量較少，而且是評價(jià)短期應(yīng)用(1 h)心鈉肽對血流動力學(xué)的作用和安全性，該藥物長期應(yīng)用的療效以及對預(yù)后的影響，均需進(jìn)一步的大樣本、隨機(jī)、對照臨床研究驗(yàn)證。

本試驗(yàn)結(jié)論:重組人心鈉肽能改善急性心衰患者的血流動力學(xué)，中劑量組在降低肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈收縮壓和舒張壓、增加心臟指數(shù)方面療效明顯，且不良事件較少，大劑量組改善急性心衰患者的血流動力學(xué)效果好，但不良事件明顯增多，因此，認(rèn)為臨床使用0.1 μg/(kg·min)患者的療效和安全性較好。

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