趙永良 王 超 韓亞朋 韋泓麗 謝印芝 劉景彬

（天津美倫醫(yī)藥集團有限公司，天津 300400）

中藥現代化研究關鍵問題與前景

趙永良 王 超 韓亞朋 韋泓麗 謝印芝 劉景彬

（天津美倫醫(yī)藥集團有限公司，天津 300400）

自1996年國家提出中藥現代化戰(zhàn)略至今，已逾10年，需要對此期間主要工作進行階段性總結。本文著眼于近些年我國中藥產業(yè)的發(fā)展狀況，論述了中藥現代化過程中所取得的主要成果，展望了中藥現代化發(fā)展的趨勢與前景，旨在為現代中藥研究作一些有益的總結與探討。

中藥現代化；質量標準；復方配伍

1 新世紀醫(yī)藥事業(yè)面臨的機遇和挑戰(zhàn)

中藥現代化是指在繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥優(yōu)勢和特色的基礎上，充分利用現代科學技術的理論、方法和手段，借鑒國際通行的醫(yī)藥標準和規(guī)范，研究、開發(fā)、管理和生產出安全、高效、穩(wěn)定、可控的現代中藥產品，提高中藥在國際市場的競爭力[1]。因此，進行中藥現代化研究與現代中藥開發(fā)不僅是一個科學問題，而且關系到我國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展全局。

1.1 大力發(fā)展中藥現代化的背景

進入21世紀，社會發(fā)展節(jié)奏進一步加快，競爭更加激烈，以及社會老齡化現象日益突出，導致人們的生活方式以及生活理念發(fā)生了很大變化，主要體現在以下幾個方面：高鹽、高熱量食品的過度攝取以及不良的飲食習慣；煙酒過度；缺乏運動；生活、工作壓力過高等。這些改變使得越來越多的人處于亞健康狀態(tài)，患病概率大大增加，且使疾病譜變得更為復雜，高血壓、糖尿病等慢性消耗性或慢性損傷性疾病逐漸成為世界醫(yī)學難題。當今世界醫(yī)學模式已由原來的治療醫(yī)學逐漸轉變?yōu)榻】滇t(yī)學，人們的健康觀念亦已轉向了預防和保健，“回歸自然”的理念成為人們新的健康取向[2]，“大健康觀念”發(fā)展方興未艾。以潛方配伍形式應用的中藥復方，由天然中草藥組成，“能夠從人體機能整體著眼，針對功能，采取多途徑的整合調節(jié)性治療，對防止不良生活方式引起的疾病和養(yǎng)生保健都具有明顯優(yōu)勢[3]。但是長期以來中藥存在黑、大、粗等問題，特別是因為中藥復雜性所引起的安全性、穩(wěn)定性等諸多問題[4]，一直成為中藥走向世界的羈絆，迫切需要我們通過中藥現代化研究，研制“安全、有效、方便、高效、速效、長效的中藥復方新藥[5]。因此，醫(yī)學模式與人類健康觀念的轉變給醫(yī)藥產業(yè)帶來了新的發(fā)展機遇，為我國中醫(yī)藥現代化事業(yè)的發(fā)展提供了新的契機。

1.2 醫(yī)藥市場發(fā)展現狀

進入新千年，世界醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)投入不斷增加，新藥研發(fā)競爭更加激烈，藥品市場結構出現了新的變化：生物藥、天然藥物、新型釋藥系統(tǒng)的研發(fā)備受關注；生命科學研究成果和多學科技術廣泛、迅速地應用于新藥開發(fā)領域，但是發(fā)達國家、大型跨國制藥公司占據市場競爭優(yōu)勢的局勢依然持續(xù)。與標準組合化學庫相比，作為天然藥物重要組成部分的中草藥所含化學物質具有更加優(yōu)良的結構多樣性，被認為是藥物開發(fā)過程中先導化合物的重要來源[6]，因此，國外對于天然藥物，尤其是中草藥的研究熱情日益增加。而作為我國優(yōu)秀歷史文化遺產之一的中草藥是我們最有希望取得競爭優(yōu)勢和最具知識產權優(yōu)勢的產業(yè)[7]，理所應當成為我國醫(yī)藥經濟進軍國際市場的主陣地，但是目前我國中藥產品質量與價格均難以滿足國內外需求，現代中藥走向國際市場步履維艱，凸現了加大中藥現代化研究力度的重要性。

1.3 國家政策導向及中藥現代化取得的成績

隨著經濟全球化趨勢不斷發(fā)展，中藥現代化面臨新的機遇與挑戰(zhàn)。自1997年啟動中藥現代化戰(zhàn)略以來，國家的支持力度不斷加強：國家科技部制定《中藥現代化科技產業(yè)行動計劃》（1996年）；國務院發(fā)布了《中藥現代化發(fā)展綱要2002-2010年》（2002年）啟動了863計劃，“十五”期間啟動了“創(chuàng)新藥物和中藥現代化”國家重大專項，國家中長期科技發(fā)展規(guī)劃（2006-2020年）“創(chuàng)新藥物”重大專項實施計劃等[8]。

經過十余年的發(fā)展，我國的中藥現代化事業(yè)已取得了一大批階段性成果，在中藥現代化平臺建設、中藥材種植加工技術研究、中藥工業(yè)生產共性技術研究，中藥材基地建設、中藥現代化基地建設、中藥質量標準研究等方面取得了重要進展。作為標志性成果，一批現代化中藥企業(yè)拔地而起，初步形成一定規(guī)模的產業(yè)體系；一批現代化中藥品種已問世，它們的數量雖然不多，但單品種銷售量卻數以億計；以藥品法和5個管理規(guī)范為代表的一批中藥法律法規(guī)已經建立并不斷完善；以產業(yè)基地和工程中心為骨干的一支中藥現代化的研發(fā)隊伍已成形；以國家973項目“方劑關鍵科學問題研究”為代表的重大基礎研究已開展，并取得了一些階段性成果。

從“十一五”開始到今后一段時期，科技推動中醫(yī)藥現代化發(fā)展的基本任務是：“繼承、發(fā)展、創(chuàng)新、國際化”[9]，即中藥新藥的研發(fā)力度應繼續(xù)向縱深發(fā)展，把目光聚焦于國際標準，國際市場，讓中藥為世界所認同和接受，實現現代化、國際化的轉變，解決我國中醫(yī)藥產業(yè)被排斥在世界醫(yī)藥經濟圈之外的這一重要課題[10-12]。

2 中藥現代化研究中的關鍵問題

由于中醫(yī)與西醫(yī)來源于不同的哲學體系，也不能照搬西藥的研究模式進行中藥研究。中藥現代化研究是一項龐雜的系統(tǒng)工程，前人沒有成功經驗可供借鑒，只有在不斷總結中摸索前行?；谝酝哌^的研究歷程再次思考中藥現代化這一重大課題時，首先應該澄清以下幾個關鍵問題：

2.1 復方仍是現代中藥研究的主體

中藥是一個包含豐富化學成分的復雜體系，既使其成為優(yōu)良的化學篩選源，同時又加大了其研究難度，如紅花中至少含有10000種成分，而我們只知道其中的100種[13]。因此，許多國外研究者將中藥作為天然組合化學庫，采用活性追蹤分離法從中篩選活性化合物[14]，于是引發(fā)了單一成分研究熱潮，且一度成為中藥傳統(tǒng)研究模式的主流。誠然，這種基于西方還原論思想的研究模式從單味中藥這個“相對”復雜體系入手，繞開了中藥復方這個“絕對”復雜體系，客觀上簡化了研究對象，篩選出了以青蒿素[15]、紫杉醇[16]為代表的一批藥理作用顯著的高生物活性成分，用于特殊疾病的治療，但這僅僅觸及了中藥寶庫中的“冰山一角”。

中藥真正的藥效在于通過組方配伍形成方劑（復方）而得以發(fā)揮，中藥不等于植物藥，方劑亦不同于植物藥復方。方劑配伍理論是由中藥性味歸經，升降浮沉，君臣佐使，七情合和等基本理論構成的一個較為完整的理論體系，多味中藥在這些理論的指導下進行科學、有效的組合方能減毒增效，形成“有制之師”，發(fā)揮療效。中藥復方的藥效往往呈現出“1+1＞2”的效應，說明復方中的單味藥物間的組合是復雜的非線性加和關系，存在較多的交互作用，充分表明中藥復方是一個不可分割的有機整體，是多味中藥協同發(fā)揮作用機制的平臺。而單一成分研究模式恰恰回避了這一實質性問題，將單味中藥視作孤立的個體，在眾多的天然化合物中進行零敲碎打，如同“大海撈針”。這種研究模式本身割裂了藥物之間的系統(tǒng)關系，藥物之間的交互作用亦不復存在，結果導致了化合物“分的越純，活性越差”的糟糕局面，研究效率自然很低。顯然，要想充分發(fā)掘中藥寶庫，方劑的復雜性和系統(tǒng)性是我們不能回避的首要問題，復方理應成為現代中藥研究中的“主角”。

2.2 現代中藥研究應以標準化為前提

中藥研究的關鍵技術問題之一就是標準化問題[17]，由于眾多中草藥屬于天然產物，因此，其生長環(huán)境、產地、采收季節(jié)、加工工藝、用藥習慣等諸多因素造成了中草藥中各種成分含量的差異性，進而難以保證不同廠家中藥產品間以及同一廠家不同批次產品間的質量穩(wěn)定性。這無疑成為中藥產品質量控制中最大的難題，因此也就成為影響中藥產業(yè)發(fā)展的主要瓶頸之一，且進一步加大了中藥后期成分分離、分析、藥效物質基礎研究工作的難度。

中藥材是各種中藥產品生產的源頭，只有對其實現標準化，才能保證后期中藥產品的質量穩(wěn)定，現代中藥的基礎研究工作才能得以順利開展，因此，要實現中藥現代化，中藥標準化是先行官。為了尋找解決中藥標準化問題的辦法，我國中藥生產企業(yè)紛紛針對各自的主打產品所用到的原料藥材進行了GAP規(guī)范化、規(guī)模化種植，如：河南宛西制藥建立了山茱萸的標準化種植基地，天士力制藥建立了丹參標準化種植基地等，確保了所用原料品質的穩(wěn)定，在一定程度上與一定范圍內實現了中藥產品質量的可控性，提升了產品的競爭力，但這些相對于我國整個中醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展全局來講還遠遠不夠。關于中藥的標準化這個共識性問題，國內很多學者從不同角度展開了相關的基礎性研究。肖小河等[18,19]提出構建基于道地藥材和生物效價檢測的中藥質量控制與評價的新模式，補充和完善現行“惟成分論”的中藥質量控制和評價方法與標準。

2.3 現代中藥應以明晰物質基礎為目標

中藥具有明確療效必有其物質基礎，傳統(tǒng)的活性追蹤研究模式已提示我們，其所含的化學成分就是中藥的藥效物質基礎，但其整體療效通常取決于復方中多種藥效物質的綜合作用[20]。一直以來，中藥中所含化學成分數量之多，各種成分含量差異之大造成了中藥整體研究，尤其是復方整體研究難以深入，其確切的作用機制更是無從談起，致使中藥產品處于“知其然，不知其所以然”的尷尬境地。闡明中藥及復方的藥效物質基礎，可以闡明藥效本質，可以制定國際認可的質量標準，改善工藝，提高有效物質含量和減少無用或有毒成分含量，是中藥產品國際化過程中的關鍵環(huán)節(jié)。目前，大多數中藥及其復方藥效物質基礎研究停留在分步提取、藥效追蹤的體外水平，所確定的成分是否是藥效的代表性成分值得商榷[21]。

由于中藥及其復方中所含化學成分極其復雜，多數中藥及其復方現行質量標準中所談及或測定的所謂“有效成分”多為主要藥物的主要成分或稱其為指標成分，并無充分依據證明其為有效成分[21]。利用現代分析檢測手段以及計算機輔助技術，對中藥及其復方中的海量成分信息進行高通量篩選（HTS）與表征（包括化學表征與生物學表征）[22]，探尋藥效物質基礎。隨著超高液相（UPLC）的誕生，高效液相、氣質聯用、液質聯用、核磁技術的日臻完善以及化學計量學[23]、模式識別理論[24]、代謝組學[25]、血清藥物化學研究方法等[19,26]各種前沿理論與方法的不斷引進，使得對復雜的中藥樣品實現多組化合物同時在線分離、分析，獲取定性、定量數據信息，闡明中藥及復方的藥效物質基礎成為可能，國內已有學者利用這些先進技術對中藥及其復方藥效物質基礎展開了較為全面、深入的研究[27-31]。中藥或復方的藥效物質能夠找到，其作用機制研究就變得較為清晰，蘊含在復方中的配伍機制就可能被闡述清楚，在這方面我國已有了成功的先例[32]，從而證明揭示中藥復方復雜的作用機制在現階段的科技水平下不再遙不可及，應該成為現代復方中藥研究的主要工作方向之一。

3 現代中藥研究的一個新思路

基于上述現代中藥研究中三個關鍵性問題，現代中藥研發(fā)的思路應該緊緊圍繞著“復方藥效物質基礎和作用機制基本清晰，質量可控性高”的原則來展開，即研制“安全、有效、可控”的符合國際標準的復方新藥。方劑是一個復雜的“黑箱體系”，要想認識它，必須在復雜性科學理論指導下，簡化該體系，尋找規(guī)律，然后將已知的規(guī)律返回到復雜體系中逐步加深對它的認識，遵循“復雜—簡單—復雜”的原則，采取逐級深入的策略[33]，即“系統(tǒng)論指導下的中醫(yī)還原分析研究”理念[34,35]。單味中藥作為單一要素，與其他藥味通過“耦合作用”形成了能夠體現整體觀念的系統(tǒng)——復方。一方面，復方中的要素相互作用，可見“涌現性”（即非線性加和效應）；另一方面，系統(tǒng)功能原則上不能還原為結構和要素。但是對于一個事物進行真正的系統(tǒng)分析需要還原方法提供的信息積累，以及初始條件計算參數的有益提示，更重要的是系統(tǒng)的研究策略離不開還原分析的研究內涵，但還原分析應該以系統(tǒng)為背景，為終極目的。

基于組分配伍的現代中藥研究是近幾年關于現代中藥研究的新模式，該模式以復雜化學成分組成的中藥組分這種相對簡單的形式作為切入點（復雜-簡單），對方劑這個“黑箱體系”展開深層次信息挖掘，在實現復方化學表征與生物表征，明晰組分間組效關系的基礎上，將各種有效組分進行優(yōu)化配伍配比設計（簡單-復雜），尋找最佳的配伍比例，為蘊含配伍科學性的現代中藥創(chuàng)制提供數據支撐[36,37]。

以組分為基礎的現代中藥有別于傳統(tǒng)中藥以及植物藥，來源于臨床療效確切的中藥復方，其中蘊含了方劑配伍規(guī)律，具有較為清晰的物質基礎和作用機制，使得復方中的有效物質含量得以提高，無用或有毒物質得以減少或消除，直接或間接地達到了提高現代制劑中的載藥量的目的，同時實現較好的質量控制。因此，以組分為基礎的現代中藥能夠在保持原復方藥效的基礎上，改善了傳統(tǒng)劑型血藥濃度蓄積過程長，起效速度較慢的不足，該研究模式較好地解決了中藥研究中存在的問題，且現代科技的發(fā)展為組分研究提供了堅定的基礎，具有可行性。

4 中藥現代化個過程中的問題與展望

10余年的發(fā)展歷程使我們對于中藥現代化的認識不斷深入，同時中藥現代化進程中的問題也逐漸顯現出來，其中最為重要的當屬國內中藥企業(yè)科技研發(fā)實力薄弱。筆者有幸參加過幾次天津市中藥大品種群系統(tǒng)開發(fā)工作的階段性會議，感觸較深的是企業(yè)在面對自己的優(yōu)勢老品牌的二次開發(fā)工作時，不能準確抓住面臨的關鍵問題，而是盲從跟風，無論是在劑型改革方面，還是在擴大老品牌適應證而進行的藥效、藥理學試驗內容以及方法的選擇上，即老品牌的二次開發(fā)所選的著眼點針對性不強，不能根據自己的實際情況作出準確的定位。如醒腦開竅的蘇合香丸傳統(tǒng)為蠟丸劑型，其中大部分有效成分為揮發(fā)油類，但企業(yè)試圖將其改為硬膠囊，如此一來，其中的揮發(fā)油類成分難以長時間保存，療效自然下降。鑒于此，與會專家針對該品種改革的癥結所在提出可以朝著軟膠囊的方向進行嘗試，以避免上述揮發(fā)油逸散的問題。匯報中諸如此類的問題還有很多，集中暴露出我國中藥企業(yè)中既了解市場又精通科研的高端人才匱乏的現狀，致使國內中藥行業(yè)內部出現“新品種開發(fā)不了，老品種開發(fā)不好”的產、學、研產業(yè)鏈運轉不順暢的局面，很大程度上阻礙了該產業(yè)的發(fā)展。因此，加強該領域人才隊伍建設的廣度和深度決不只是一句口號。另外，進一步加強科研院所與企業(yè)之間的合作，逐漸理順產、學、研三者之間的關系，才符合“理論來源于實踐，同時指導實踐”的哲學原理，對于提升企業(yè)產品競爭力以及我國整個中藥產業(yè)的核心競爭力大有裨益。

我國中藥現代化的總體目標是：進一步建立和完善符合國際規(guī)范的新藥研究技術平臺，成為國家藥物創(chuàng)新體系的組成部分，系統(tǒng)建立中藥研發(fā)技術方法體系和標準規(guī)范體系，全面提升中藥現代化水平，推動企業(yè)研究力量的建設，形成完整配套的創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術鏈，建立和完善創(chuàng)新藥物相關技術平臺，建立中藥現代化技術方法和標準規(guī)范體系。該目標體現了中藥現代化研究的系統(tǒng)性特征，凸顯出國家，高等院校、科研院所，企業(yè)三者之間通過自上而下，不同層次的協調分工，為共同打造我國中藥產業(yè)中的國際知名品牌而不懈努力。

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1671-8194（2011）04-0123-04