王瓊芬

（云南省大理州醫(yī)院消化科，云南 大理 671000）

12例原發(fā)性膽汁性肝硬化的診療體會(huì)

王瓊芬

（云南省大理州醫(yī)院消化科，云南 大理 671000）

目的 研究原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查方法。方法 總結(jié)12例原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn)。結(jié)果PBC主要好發(fā)中老年女性，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，以ALP、GGT增高為主，存在自身抗體。結(jié)論 PBC一般確診時(shí)都是晚期。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；診治

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種好發(fā)于中年婦女的慢性進(jìn)行性肝內(nèi)小葉間膽管和中隔膽管的非化膿性炎性破壞及淋巴肉芽腫形成的疾病，以進(jìn)行性黃疸和肝脾腫大為主要臨床表現(xiàn)的慢性膽汁淤積性肝病，目前認(rèn)為是典型的自身免疫性疾病，抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）是其特征性的免疫學(xué)標(biāo)志。近年來(lái)PBC的發(fā)病率有所上升[1]，為了提高對(duì)它的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷水平和治療效果，現(xiàn)對(duì)大理州醫(yī)院消化科12例住院病例進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2003年4月至2010年8月大理州醫(yī)院消化科住院患者12例。男1例，女11例；男女之比為1∶11，年齡40歲～62歲，平均51歲，發(fā)病至確診的時(shí)間為20d～11個(gè)月。1例確診時(shí)無(wú)癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能堿性磷酸酶（ALP）、谷丙酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高就診后發(fā)現(xiàn)。11例乏力，黃疸9例，皮膚瘙癢11例，瘙癢夜間明顯，白天減輕，其中3例穿羊毛裳瘙癢加重，消瘦3例，腹水2例，以消化道出血為首發(fā)癥狀3例，肝腫大6例，脾腫大3例。

1.2 血生化檢查 肝功能指標(biāo)

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：（120.2±89.5）IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）：（137.7±76.1）IU/L，ALP（600.2±138），γ-GT（703±211.3），血清TBIL和DBIL分別達(dá)（90.30±83.1）μmol/L和（68±34.1）μmol/L。大部分患者的Ch水平為（6.4.8±4.2） mmol/L。3例無(wú)明顯黃疸，免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）均有所升高，肝炎病毒檢查均陰性。12例中低蛋白血癥、白球比例倒置4例。免疫學(xué)檢查 11例AMA、AMA-M2均陽(yáng)性，其中10例同時(shí)有抗核抗體陽(yáng)性。其中1例42歲女患者ALP、GGT顯著升高，前2次AMA、AMA-M2均陰性，第3次復(fù)查AMA、AMA-M2陽(yáng)性，以后復(fù)查仍陽(yáng)性。1例女性43歲，開(kāi)始皮膚瘙癢就診發(fā)現(xiàn)ALP、GGT升高，門(mén)診醫(yī)師未考慮PBC，10個(gè)月后皮膚黃疸再次就診才確診，本組有1例AMA、AMA-M2陰性，但肝活檢組織病理檢查，可見(jiàn)膽小管非化膿性炎癥，膽管內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞碎屑樣或橋樣壞死，纖維組織增生明顯，有些突破小葉界板，可見(jiàn)肉芽腫形成。其中1例3年后查AFP明顯升高，CT提示肝癌，4例胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，12例行MR胰膽管成像檢查，胰膽管均未見(jiàn)明顯異常。

2 治療及隨訪(fǎng)

住院期間給谷胱甘肽等藥保肝治療，同時(shí)服用熊去氧膽酸（優(yōu)思弗13～15mg/kg）后，8例患者膽紅素、AIP下降＞50%以上，皮膚仍瘙癢，4患者ALP、GGT下降幅度較小，在住院治療過(guò)程中癥狀及生化指標(biāo)無(wú)明顯改善，患者不愿用激素治療，未用免役抑制劑治療。出院后12例患者3例失訪(fǎng)；2例死于食道胃底靜脈曲張出血。1例因經(jīng)濟(jì)原因未能堅(jiān)持予熊去氧膽酸（UDCA）治療，3年后發(fā)現(xiàn)肝癌，死于肝衰竭，1例間斷UDCA治療1年后死于肝性腦病。

3 討 論

PBC是一種慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，臨床上起病隱匿，經(jīng)過(guò)緩慢，好發(fā)于中老年女性，歐美國(guó)家流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40歲以上女性中PBC的發(fā)生率大約為1/600，PBC患者第一代親屬的PBC發(fā)病率比一般人群高100倍。PBC的主要臨床表現(xiàn)為乏力、腹部不適、皮膚瘙癢等非特異癥狀。ALP、GGT升高是PBC患者肝功能損害的特征性改變，瘙癢可能與膽鹽瘀積，激素水平失調(diào)和中樞阿片肽的異常調(diào)節(jié)有關(guān)，瘙癢可發(fā)生于局部或全身，夜間為甚，部分患者月經(jīng)前可加重[2]，接觸羊毛等纖維、著緊身粗糙面料的服裝、濕熱的環(huán)境下可加劇[3]。本組3例穿羊毛裳瘙癢加重，盡量建議患者不穿纖維服裝，瘙癢可首發(fā)于妊娠中被誤為妊娠瘙癢，妊娠瘙癢分娩后可消失，而PBC自發(fā)性消失不常見(jiàn)[4]?？捎悬S色瘤與膽固醇代謝旺盛有關(guān)，黃色瘤的出現(xiàn)，提示病情預(yù)后差，肝功異常，肝功表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁瘀積，終末期常有門(mén)脈高壓表現(xiàn)，病程中可經(jīng)歷肝功能正常的無(wú)癥狀期，此時(shí)出現(xiàn)AMA（+）；主要表現(xiàn)為ALP，γ-GT的升高；從無(wú)癥狀期發(fā)展到失代償期可以經(jīng)歷漫長(zhǎng)的歲月，有些可能經(jīng)歷數(shù)十年。遺憾的是目前我國(guó)診斷的PBC多為癥狀期以后的患者[5]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：3條中符合2條可作出診斷[1-3]：①高滴度血AMA/AMA-M2陽(yáng)性（＞1∶40）；②淤膽性生化指標(biāo)超過(guò)半年；③肝活檢符合相應(yīng)改變。若AMA/AMA-M2陽(yáng)性，ALP＞1.5倍ULN且AST＜5倍ULN，無(wú)需肝活檢可確立PBC診斷，若AMA/AMA-M2陽(yáng)性，但ALP＜1.5ULN或AST＞5倍ULN，肝活檢對(duì)診斷PBC有益。PBC患者的ALT、AST可長(zhǎng)期保持正常，主要表現(xiàn)為ALP、γ-GT的升高，ALP最高可達(dá)正常的10～15倍，GGT可達(dá)正常值的100倍，血清AMA-M2診斷PBC敏感性和特異性均超過(guò)95%，成為本病最突出的免疫學(xué)指標(biāo)，也是最重要的診斷手段。根據(jù)AASCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果患者AMA高滴度陽(yáng)性（≥1∶40）并存在典型癥狀及生化異常，不需要做肝穿活檢即可做PBC的診斷。現(xiàn)有研究表明M2、M4高濃度提示PBC更易進(jìn)展，本組患者11例均由AMA/AMA-M2陽(yáng)性確診，1例AMA/AMA-M2陰性，行肝活檢確診，11例均出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，12例患者都有肝功能異常，ALP、GGT升高明顯，都有不同程度的黃疸，其中4例進(jìn)入肝硬化失代償期，1例患者開(kāi)始皮膚輕微瘙癢，化驗(yàn)肝功發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)胺酶升高，10個(gè)月后再次就診住院大理州醫(yī)院消化科，抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）檢測(cè)陽(yáng)性，確診為PBC，3例以消化道出血為首發(fā)癥狀，后來(lái)才確診PBC并食管胃底靜脈曲張曲張破裂出血，肝臟影像學(xué)檢查對(duì)診斷并非必要，但可排除大膽管梗阻性疾病，故高度懷疑PBC的患者AMA/AMA-M2陰性，必需肝活檢確診。本病可能與硬化性膽管炎、自身免役性肝炎相重疊。本組12例患者均未見(jiàn)重疊現(xiàn)象，檢查AMA、AMA-M2，陽(yáng)性11例，陰性1例，但肝活檢組織病理檢查，符合診斷PBC，AMA-M2可在患者出現(xiàn)臨床癥狀、生化異常和組織學(xué)變化10多年之前出現(xiàn)，故及早行AMA、AMA-M2檢查，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)PBC，并有助于檢測(cè)有家族史的人群。故對(duì)不明原因的肝損傷，特別是ALP、GGT明顯升高時(shí)，應(yīng)警惕PBC的可能，抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）檢測(cè)。本病易誤診，因此對(duì)于原因不明的肝炎、肝硬化要進(jìn)行細(xì)致的分析，不要將其診斷為非甲非戊型肝炎，不能輕視肝病伴有的自身免疫性疾病表現(xiàn)，其實(shí)，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物均為陰性時(shí)，這類(lèi)肝炎、肝硬化的肝外表現(xiàn)是很少見(jiàn)到的，而甲型、戊型肝炎病毒一般不引起肝外表現(xiàn)。因此，發(fā)現(xiàn)肝炎、肝硬化患者伴有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、皮肌炎、口眼干燥綜合征時(shí)，必須警惕原發(fā)性膽汁性肝硬化，對(duì)疑似患者進(jìn)行必要的自身抗體檢查，即抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）檢測(cè)。熊去氧膽酸（UDCA）是目前惟一被認(rèn)為對(duì)PBC有肯定療效的藥物，長(zhǎng)程的UDCA延緩本病肝組織學(xué)進(jìn)展，明顯改善癥狀和生化指標(biāo)，而且可延緩門(mén)脈高壓的發(fā)生，降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率，但不能減低出血率，對(duì)乏力、瘙癢的療效不肯定，對(duì)骨質(zhì)疏松無(wú)效，其作用機(jī)制是認(rèn)為UDCA可減低疏水肝細(xì)胞毒性膽酸的水平，增加膽紅素與可溶性UDCA的結(jié)合，抑制HLA的表達(dá)，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制淋巴細(xì)胞活性而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。但熊去氧膽酸對(duì)晚期PBC患者作用甚微。對(duì)晚期患者，建議行肝移植，有少部分患者移植后會(huì)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)率極低。并且病情進(jìn)展緩慢，免疫抑制劑無(wú)足夠的證據(jù)應(yīng)用于PBC患者，主要死亡原因?yàn)楦喂δ芩ソ摺⒏涡阅X病、上消化道出血。

[1] James OF,Bhopal R,Howel D,et al.Primary biliary cirrhosis once rare,now common in the United Kingdom? [J].Hepatology,1999,30(2):390-394.

[2] 邱德凱,馬雄.自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2006:189-208.

[3] Kaplan MM,Gershwin ME.Primary Biliary Cirrhosis[J].N Engl J Med,2005,353(12):1261.

[4] Kaplan MM.Primary biliary cirrhosis[J].N Engl J Med,1996,335(21):1570-1580.

[5] 姚定康,謝渭芳,陳偉忠等.78例原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床特征[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2004,29(8):687-689.

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1671-8194（2011）04-0085-02

10.15912/j.cnki.gocm.2011.04.051