陽國平 徐月娥 李萇清 謝瑩瑩 王 霆,*

（1 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013；2 蘇州第二人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215001；3 中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410013；4 湘北威爾曼制藥有限公司，湖南 長沙 410331）

頭孢噻肟舒巴坦在兒科細(xì)菌性感染疾病治療中的應(yīng)用

陽國平1徐月娥2李萇清3謝瑩瑩4王 霆3,4*

（1 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，湖南 長沙 410013；2 蘇州第二人民醫(yī)院，江蘇 蘇州 215001；3 中南大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長沙 410013；4 湘北威爾曼制藥有限公司，湖南 長沙 410331）

細(xì)菌感染性疾病嚴(yán)重威脅我國兒童的健康。頭孢噻肟舒巴坦作為新上市的創(chuàng)新抗感染藥物，尚缺乏充足的兒科臨床使用經(jīng)驗(yàn)。為此，本文頭孢噻肟舒巴坦在兒科各類細(xì)菌性感染疾病治療中的合理應(yīng)用進(jìn)行分析，以供臨床兒科醫(yī)師參考。

頭孢噻肟舒巴坦；革蘭陽性菌；革蘭陽性菌；合理用藥

細(xì)菌感染性疾病嚴(yán)重威脅我國兒童的健康，長期以來，β-內(nèi)酰胺類抗生素在兒科感染性疾病治療中起到重要作用[1]。不幸的是，近年來由于β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌的流行，此類抗生素的使用受到了限制。克服產(chǎn)酶菌耐藥的有效途徑之一就是將酶抑制劑同β-內(nèi)酰胺類抗生素組成復(fù)合制劑。頭孢噻肟舒巴坦是我國自主研發(fā)并在2008年上市的新復(fù)方制劑，其抗菌譜廣，對產(chǎn)酶菌，尤其是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌引起的中、重度感染有較好的療效。而不良反應(yīng)發(fā)生率與頭孢噻肟鈉相同（3%～5%），可作為臨床感染性疾病治療的一線藥物[2]。頭孢噻肟舒巴坦作為全球首次上市的創(chuàng)新抗感染藥物，尚缺乏兒科臨床使用經(jīng)驗(yàn)。為此，本文頭孢噻肟舒巴坦在兒科各類細(xì)菌性感染疾病治療中的合理應(yīng)用進(jìn)行分析，以供臨床兒科醫(yī)師參考。

1 新生兒細(xì)菌性感染

細(xì)菌是新生兒感染的最主要病原，感染部位常為全身感染、呼吸道、尿路、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化道感染等[1]。

1.1 革蘭陽性菌感染

目前我國新生兒細(xì)菌感染中，大多為革蘭陽性菌感染，并以表皮葡萄球菌感染較為多見，且常規(guī)培養(yǎng)一般難于檢出。①表皮葡萄球菌感染。鑒于72.7%的表皮葡萄球菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，故推薦使用頭孢菌素或頭孢噻肟舒巴坦治療，而對于甲氧西林耐藥菌（約53.8%）感染[3]，則應(yīng)使用萬古霉素治療；②β溶血性鏈球菌感染。目前，β溶血性鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類具有較高的耐藥率而對青霉素頭孢菌素高度敏感[4,5]，故首選青霉素或頭孢菌素。由于到目前為止，尚未見產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶溶血性鏈球菌的報道，故頭孢噻肟舒巴坦不作為首選。③金黃色葡萄球菌感染，治療同表皮葡萄球菌感染[6]。

1.2 革蘭陰性菌感染

革蘭陰性菌感染以埃希菌、克雷伯菌感染較為常見，其他有流感桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等。氨芐西林對革蘭陰性菌耐藥率高，且易發(fā)生過敏性藥疹，新生兒目前已少用。氨基糖苷類抗生素由于耳腎毒性較大，新生兒不宜應(yīng)用。由于近年來抗菌藥物的不合理應(yīng)用，細(xì)菌耐藥的發(fā)生率增高，尤其是醫(yī)院內(nèi)獲得的感染和新生兒ICU獲得的感染，如克雷伯菌、埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等革蘭陰性菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素耐藥率均非常高[6]。對此類感染可選用頭孢噻肟舒巴坦等復(fù)合制劑及碳青霉烯類抗生素。但碳青霉烯類抗生素可致驚厥等不良反應(yīng)，其中尤以亞胺培南的發(fā)生率為高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒宜避免使用或慎用，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒可選頭孢噻肟舒巴坦。

1.3 新生兒感染性肺炎

出生前和出生時發(fā)生感染性肺炎，可按照革蘭陰性桿菌、厭氧菌、溶血性鏈球菌、衣原體等病原菌選擇抗菌藥物。出生后的感染性肺炎，可按照金黃色葡萄球菌、埃希菌等選擇抗菌藥。如是院內(nèi)感染，則按照某些機(jī)會菌如表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、梭狀芽孢（胞）梭菌及銅綠假單胞菌等選擇抗菌藥[6-11]。病原菌未明確前，病情嚴(yán)重患兒可選頭孢噻肟舒巴坦。

1.4 新生兒敗血癥

新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌、溶血性鏈球菌、埃希菌、腸球菌等為主。院內(nèi)感染以肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、真菌等較為常見[12]。在病原未明確前可選用頭孢噻肟舒巴坦。

1.5 新生兒化膿性腦膜炎

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期常見的疾病之一，常發(fā)生于新生兒敗血癥。致病菌以埃希菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌較為常見，腸球菌、肺炎球菌、銅綠假單胞菌、流感桿菌較為少見。抗菌治療應(yīng)覆蓋上述致病菌[13]。在未明確病原菌前，可采取聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療。

2 兒童細(xì)菌性感染

兒童免疫能力偏低以及環(huán)境等因素，亦極易發(fā)生細(xì)菌性感染性疾病。從臨床兒科分離致病菌中，革蘭陽性菌大約占39%，其中凝固酶陰性葡萄球菌為16.8%、金黃色葡萄球菌為12.6%、肺炎鏈球菌為4.5%、腸球菌為4.2%、其他為1.4%。標(biāo)本來源依次為：呼吸道（主要為凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌）、血液（主要為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌）、引流及分泌物（主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌）、尿液（主要為腸球菌）[14,15]。革蘭陰性菌大約占61%，其中大腸埃希菌13.8%、克雷伯菌屬10.9%、志賀菌屬8.9%、銅綠假單胞菌8.4%、沙門菌屬7.8%、其他（包括流感嗜血桿菌）為10.7%。標(biāo)本來源依次為呼吸道（主要為克雷伯菌屬）、糞便（主要為志賀菌屬和大腸埃希菌）、尿液（主要為大腸埃希菌）、引流及分泌物（主要為大腸埃希菌）[14,15]。

2.1 小兒細(xì)菌性中耳炎

小兒中耳炎是小兒上呼吸道感染使用抗生素的主要指征，病原菌主要為肺炎球菌、流感桿菌、卡他布蘭漢球菌，亦見葡萄球菌、埃希菌、厭氧菌及支原體等[16-18]。對于符合抗菌藥物指征而病原菌未明確的患兒可選用頭孢噻肟舒巴坦，對于青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

2.2 小兒細(xì)菌性鼻竇炎

細(xì)菌性鼻竇炎病原菌多為肺炎球菌、流感桿菌、卡他布蘭漢球菌，亦見葡萄球菌、埃希菌、厭氧菌及支原體等[16]。首選口服阿莫西林、青霉素V或靜脈滴注青霉素G，當(dāng)青霉素類治療3d無效或復(fù)發(fā)性細(xì)菌性鼻竇炎可選用頭孢噻肟舒巴坦。

2.3 小兒細(xì)菌性喉炎

小兒原發(fā)性細(xì)菌性喉炎不多見，常見的病原菌有金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌及埃希菌[16,19]。首選青霉素G、苯唑西林、氯唑西林、阿莫西林等，若為耐藥流感桿菌、埃希菌感染可選頭孢噻肟舒巴坦，若明確為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染應(yīng)選萬古霉素。

2.4 小兒細(xì)菌性扁桃體咽炎

小兒細(xì)菌性扁桃體咽炎的主要病原菌為鏈球菌、卡他布蘭漢球菌、白喉棒狀桿菌及肺炎支原體、肺炎衣原體等。明確為細(xì)菌性扁桃體咽炎，或有扁桃體周圍膿腫、蜂窩組織炎、咽后壁膿腫等化膿性并發(fā)癥患兒、或已引發(fā)風(fēng)濕熱、腎小球腎炎等非化膿性并發(fā)癥患兒均應(yīng)使用抗菌藥物消除感染病灶[16,20]。應(yīng)首選青霉素G，亦可選用頭孢噻肟舒巴坦。

2.5 小兒急性會厭炎

細(xì)菌感染是小兒急性會厭炎的主要因素，主要病原菌為流感桿菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等[16,21]。由于流感桿菌大多數(shù)對氨芐西林等青霉素耐藥，而且因本病進(jìn)展快、危險性大，故不宜將氨芐西林等青霉素作為首選藥物[16]，可首選頭孢噻肟舒巴坦。

2.6 小兒急性細(xì)菌性支氣管炎

小兒急性細(xì)菌性支氣管炎常見的病原菌主要有肺炎球菌、鏈球菌、流感桿菌、百日咳桿菌及支原體等[16,22,23]。疑為細(xì)菌感染，病原菌未明確前，可選用口服青霉毒類抗菌藥物，癥狀較重患兒可選用頭孢噻肟舒巴坦。

2.7 小兒肺炎

肺炎是兒童常見病，社區(qū)獲得性肺炎的病原菌主要有肺炎球菌、流感桿菌、金黃色葡萄球菌。醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要為肺炎球菌、流感桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、埃希菌、銅綠假單胞菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌以及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株、厭氧菌和真菌等[16,24-26]。病原菌未明確前，輕癥患兒可首選頭孢噻肟舒巴坦，嬰幼兒或重癥肺炎患兒需聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類。

2.8 小兒肺膿腫

肺膿腫的病原菌以金黃色葡萄球菌、厭氧菌為多見，其次為肺炎球菌、鏈球菌及埃希菌[16]，應(yīng)盡早開始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)治療。根據(jù)臨床表現(xiàn)，疑為金黃色葡萄球菌感染的患兒可選用耐酶青霉素、頭孢菌素類或頭孢噻肟舒巴坦；疑為肺炎球菌、鏈球菌感染患兒可選用頭孢噻肟舒巴坦復(fù)方，必要時加用氨基糖苷類抗生素；疑為厭氧菌感染的患兒可選用甲硝唑、替硝唑或克林霉素。

2.9 小兒膿胸和膿氣胸

小兒膿胸和膿氣胸常見病原菌主要有金黃色葡萄球菌和肺炎球菌，其次有流感桿菌、支原體及呼吸道病毒等[16]。有指征的患兒應(yīng)及早引流，可同時選用頭孢噻肟舒巴坦，必要時聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類。

2.10 小兒感染性心內(nèi)膜炎

小兒急性感染性心內(nèi)膜炎大多由毒性較強(qiáng)的致病原引起，如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌與革蘭陰性菌等。亞急性感染性心內(nèi)膜炎常由毒性相對較低的致病原引起，多為草綠色鏈球菌[27,28]。在明確病原菌前，根據(jù)病情估計(jì)可能的病原體選擇用藥，可選擇頭孢噻肟舒巴坦。

2.11 小兒泌尿道細(xì)菌感染

小兒泌尿道感染致病菌多為腸道桿菌，常見有埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌，少數(shù)為糞腸球菌和金黃色葡萄球菌[27,29]。在明確病原菌前可選用頭孢噻肟舒巴坦。

2.12 小兒敗血癥

小兒敗血癥常見致病菌有金黃色葡萄球菌、埃希菌、肺炎球菌、肺炎桿菌和鏈球菌等，嬰幼兒及免疫功能低下者，表皮葡萄球菌亦可為致病菌[27,30,31]。在明確致病菌前，可選擇頭孢菌素類、頭孢噻肟舒巴坦。疑嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染敗血癥可聯(lián)合氨基糖苷類抗生素或萬古霉素。疑埃希菌、克雷伯菌及產(chǎn)氣桿菌感染可首選頭孢噻肟舒巴坦。

2.13 小兒化膿性腦膜炎

引起化膿性腦膜炎的常見致病菌有腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、嗜血流感菌、埃希菌和金黃色葡萄球菌等[27,32,33]。在明確病原菌前，因頭孢噻肟舒巴坦易透過血腦屏障且抗菌譜廣，可作為首選藥物。

2.14 小兒細(xì)菌性腹瀉

小兒細(xì)菌性腹瀉多見于3歲以下的嬰幼兒，其他各年齡均可發(fā)病，常見病原體為埃希菌、真菌、痢疾桿菌等，霍亂弧菌已極少見，不主張使用頭孢噻肟舒巴坦治療。

3 結(jié) 論

綜上所述，頭孢噻肟舒巴坦具有廣譜抗菌活性，使用方法簡便，具有相對穩(wěn)定的和可預(yù)測的藥物動力學(xué)特點(diǎn)，并且在合理的治療劑量時表現(xiàn)出較好的耐受性和安全性的特點(diǎn)，可廣泛應(yīng)用于由化膿性鏈球、肺炎球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬、普通變形桿菌、摩根菌、沙門菌等產(chǎn)酶菌引起的新生兒和兒童急性支氣管炎、咽炎急性咽炎、鼻竇炎、急性會厭炎、肺炎、肺膿腫、敗血癥、膿毒血癥、腦外傷、腦膜炎、腦膿腫、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性心包炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎周膿腫、膽道感染、肝膿腫、腹膜炎、癤、癰、丹毒、膿皰、蜂窩織炎、上升性淋巴管炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎等細(xì)菌性感染疾病的治療中。但不主張用于由腸球菌、銅綠假單胞菌、MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌、不動桿菌、志賀菌、嗜麥芽假單胞、消化鏈球、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜菌、梭艱難桿菌、念珠菌、曲菌、毛霉菌等引起的兒童及新生兒感染性疾病和感染性腹瀉的治療。頭孢噻肟舒巴坦雖可作為兒科感染性疾病治療的一線藥物，但在兒科中的應(yīng)用尚需積累更多經(jīng)驗(yàn)。

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