楊少林，李煥德，彭珍珍，趙緒元#(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥劑科，長沙 410011;2.中南大學(xué)藥學(xué)院，長沙 410013)

P-糖蛋白(P-gp)是一種 ATP依賴性的外向型轉(zhuǎn)運泵，分布于全身多個重要臟器中，參與多類藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程，由多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)基因編碼的，也是抗抗腫瘤藥產(chǎn)生多藥耐藥作用的主要原因。

1 P-gp調(diào)節(jié)劑

1.1 P-gp底物

P-gp底物包括抗腫瘤藥、抗生素、免疫抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、β受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、類固醇激素、抗心律失常藥、抗真菌藥、消化道用藥、抗驚厥藥等。此外還有一些親脂性的肽類、嗎啡等。水果、蔬菜和天然產(chǎn)物中的黃酮或香豆素類成分、小檗堿等也被證實為 P-gp的底物［1］。此外，一些藥劑中的輔料，如表面活性劑吐溫80、溶劑聚乙二醇400、親水環(huán)糊精等也顯示出對P-gp的抑制作用，在使用這些物質(zhì)做藥用輔料時應(yīng)充分考慮到這點。

1.2 P-gp的抑制劑

目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種P-gp抑制劑，這些抑制劑主要可分為7大類:鈣通道阻滯劑(維拉帕米、硝苯地平等)、環(huán)孢霉素類(環(huán)孢霉素 A等)、激素及抗激素類化合物(孕酮、三苯氧胺等)、蛋白激酶抑制劑(星形孢菌素等)、鈣調(diào)素拮抗劑(氯丙嗪等)、異喹啉類生物堿(粉防己堿等)、其他(長春新堿、奎尼丁等)。

1.3 P-gp的誘導(dǎo)劑

P-gp誘導(dǎo)劑在臨床上也相當常見［2-5］，如利福平就是典型的P-gp誘導(dǎo)劑。苯巴比妥、地塞米松及克霉唑等均對P-gp有誘導(dǎo)作用。貫葉金絲桃素臨床上由于其對P-gp的誘導(dǎo)作用而產(chǎn)生的藥物相互作用，影響多種藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程，降低治療藥物在體內(nèi)的濃度，包括地高辛、茶堿、環(huán)孢素、三環(huán)類的抗抑郁藥、華法林和蛋白酶抑制劑等，導(dǎo)致藥物療效降低，甚至失效。山奈酚和槲皮素在體外實驗中均有不同程度的誘導(dǎo)P-gp作用。需要重視的是一定數(shù)目的P-gp的誘導(dǎo)劑僅在高劑量、連續(xù)給藥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)誘導(dǎo)作用，而在較低劑量時，無誘導(dǎo)作用，甚至呈現(xiàn) P-gp 抑制作用［3，6，7］。

2 由P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用

作為藥物泵出轉(zhuǎn)運子的P-gp可在許多組織中表達，它在藥物的細胞攝取、細胞內(nèi)分布、代謝與排泄過程中發(fā)揮重要作用。P-gp對減少血中藥物進入腦與胎盤、減少腸腔中藥物攝入腸上皮細胞以及提高肝腎組織的經(jīng)膽汁及尿排泄均產(chǎn)生重大影響。抑制與誘導(dǎo)P-gp功能可介導(dǎo)藥物相互作用并具有重要的臨床意義。近幾年來，雖然由CYP介導(dǎo)的藥物代謝性相互作用研究的最多，但是同CYP一樣，P-gp由于在其底物的吸收、分布和排泄等藥動學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用，同樣可以介導(dǎo)體內(nèi)多種藥物間的相互作用。隨著醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，新藥的不斷出現(xiàn)，藥物相互作用越來越被關(guān)注。

2.1 由P-gp介導(dǎo)的抗腫瘤藥相互作用

在臨床化療過程中腫瘤細胞對藥物的耐藥性即多藥耐藥，是臨床化療失敗的直接或間接原因。P-gp介導(dǎo)的經(jīng)典耐藥途徑是腫瘤多藥耐藥研究最多的機制之一，腫瘤細胞多種MDR相關(guān)基因/蛋白共同表達、相互作用而出現(xiàn)多態(tài)性耐藥。在醫(yī)藥事業(yè)飛速發(fā)展的同時，由P-gp介導(dǎo)的抗腫瘤藥的相互作用研究也有不少的研究。從紅豆杉樹皮中分離出來的紫杉醇是治療腫瘤晚期有效藥，因此成為抗腫瘤藥的研究熱點，對于紫杉醇與P-gp轉(zhuǎn)運也有相關(guān)報道。Qiang F等［8］在體內(nèi)和體外研究表明肉豆蔻木酚素主要通過抑制P-gp介導(dǎo)的細胞流出物來促進紫杉醇的細胞累積和口服吸收，表明合并肉豆蔻木酚素的使用可能會提高紫杉醇的治療效果。Roger E等［9］研究結(jié)果表明脂質(zhì)納米囊和P-gp對紫杉醇通過Caco-2細胞轉(zhuǎn)運的相互競爭，這個結(jié)果可能有助于新的納米藥物口服制劑的研究。在治療腫瘤患者時，有時候是通過調(diào)節(jié)P-gp的轉(zhuǎn)運來使藥物在大腦或其它組織細胞中的累積達到治療效果的，如索拉非尼［10］等。在臨床上治療腫瘤的藥物非常之多，最近報道的與P-gp轉(zhuǎn)運相關(guān)的藥物也不少，如厄洛替尼［11］、新合成的黃銅二聚體［12］、舒尼替尼［13］、長春堿［14］、鷹嘴豆芽素 a［15］、伊馬替尼［16］等。Xia S 等［17］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤化學(xué)治療抵抗性在缺氧時被提高，缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達與 P-gp和多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達顯著相關(guān)。以上研究都為抗腫瘤藥的臨床研究提供了依據(jù)。

2.2 由P-gp介導(dǎo)的循環(huán)系統(tǒng)用藥相互作用

循環(huán)系統(tǒng)疾病包括心臟、血管和調(diào)節(jié)血液循環(huán)的神經(jīng)組織的疾病，以心臟病最多見。循環(huán)系統(tǒng)疾病是常見病，尤其在內(nèi)科疾病中所占比重甚大。心臟病常遷延不愈，影響生活和勞動，病死率亦高，隨著傳染病的控制，心血管病在人口死亡原因中所占地位更為突出，因此，循環(huán)系統(tǒng)用藥一直是研究的焦點。

高血壓是循環(huán)系統(tǒng)疾病的一種，已成為危及人類生命的殺手，因此抗高血壓藥已成為新藥研發(fā)的目標。Weiss J等［18］研究發(fā)現(xiàn)就替米沙坦對抑制ABC轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運藥物有關(guān)的藥代動力學(xué)和組織防御的潛力，它與其他血管緊張素Ⅰ阻斷劑實質(zhì)性的不同。這可能可以解釋替米沙坦與地高辛間的相互作用，而且表明其可以調(diào)節(jié)吸收是由 P-gp和 BCRP/MRP2限制的藥物的生物利用度。Kamiyama E等［19］研究證明坎地沙坦西酯、厄貝沙坦和替米沙坦有潛在抑制多種P-gp轉(zhuǎn)運藥物的能力，替米沙坦能夠增加人體地高辛血液濃度而且有十分高的IC50值，表明地高辛與替米沙坦間的相互作用是被地高辛流出物抑制腸P-gp而引起的。此外，關(guān)于地高辛藥物還有其它方面的研究，如Cook JA等［20］分析很多與地高辛共服的藥都是心血管系統(tǒng)藥，而且還表明心血管系統(tǒng)藥可能改變心排出量和腎功能增加地高辛與P-gp的相互作用。從而推薦地高辛作為在臨床評估確定P-gp抑制劑的探針基質(zhì)，實驗結(jié)果表明作為探針基質(zhì)與 P-gp抑制劑效能高度一致。Smalley J等［21］用一個定量 LC-MS/MS和渦流色譜的分析方法對地高辛進行體外P-gp抑制劑進行分析，表明2個方法有非常好的相關(guān)性。

由于心臟激動的起源或傳導(dǎo)異常所致的心律或心率改變，這是臨床最常見的心血管表現(xiàn)之一，關(guān)于此類藥的研究也是一個熱門。Syvanen S等采用PET(正電子發(fā)射斷層掃描)技術(shù)維拉帕米作為示例來研究藥物與流出物轉(zhuǎn)運體間的相互作用［22］。研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀在人體小腸和肝內(nèi)，直接抑制 P-gp和CYP3A4來抑制維拉帕米的首過代謝，從而提高維拉帕米的吸收［23］。證明了抗心律失常藥維拉帕米的作用效果與轉(zhuǎn)運體P-gp有關(guān)。

另外 ，關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)用藥方面的研究也不少。Chung JW等［24］研究數(shù)據(jù)表明洛伐他汀通過肝CYP3A亞族不能顯著地抑制尼卡地平的代謝，但是可以抑制腸 P-gp和 CYP3A亞族。Choi JS等［25］研究表明提高卡維地洛口服利用度可能是通過CYP2C9介導(dǎo)的代謝產(chǎn)物的抑制，而不是P-gp介導(dǎo)的卡維地洛流出物在腸、肝和腎被噻氯匹定消除而決定的。Gurley BJ等［26］研究發(fā)現(xiàn)紫錐花屬類藥不會影響地高辛的藥動學(xué)，用圣約翰草比用紫錐花屬類藥的由P-gp介導(dǎo)的中西藥相互作用臨床意義更大。在臨床試驗［27］中肝P-gp抑制作用與希美加群和紅霉素的相互作用有關(guān)。

2.3 由P-gp介導(dǎo)的抗病原微生物藥相互作用

病原微生物是指可以侵犯人體，引起感染甚至傳染病的微生物，或稱病原體。病原體中，以細菌和病毒的危害性最大。我們生活中微生物無時無刻不在，雖然有一部分微生物是有益的，但是大部分微生物將會引起疾病，因此，對病原微生物藥物的研究是我們藥物研究者的必修的功課。最近有文獻報道P-gp與抗病毒藥物之間的研究。Schmitt C等［28］用地高辛作為探針在健康受試者身上檢測沙奎那韋/利托那韋對P-gp活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙奎那韋/利托那韋通過抑制P-gp可以提高地高辛的吸收。Dumond JB等［29］用基因表型方法預(yù)測P-gp與混合型抑制劑(替拉那韋)/誘導(dǎo)劑(利托那韋)的藥物相互作用，結(jié)果證明，轉(zhuǎn)運體單核苷酸多態(tài)性與基線表型相關(guān)，但與抑制或誘導(dǎo)的程度無關(guān)。雖然混合誘導(dǎo)和抑制作用能解釋藥物相互作用的機制，最終能夠優(yōu)化替拉那韋/利托那韋的臨床使用。Bierman WFW等［30］研究證明，蛋白激酶抑制劑阿扎那韋、洛匹那韋以及利托那韋能夠作為P-gp的有效的阻斷劑，但是對于 ABC轉(zhuǎn)運體是一個較差的基質(zhì)，ABC轉(zhuǎn)運體在蛋白激酶中不可能起到非常重要的作用，但是有助于藥物特異性不良反應(yīng)和藥物藥物相互作用的解釋。還發(fā)現(xiàn)沙奎那韋、利托那韋和奈芬納韋是P-gp的抑制劑和可能的基質(zhì)。Shaik N等［31］研究證明，嵌段共聚物普流尼克P85能夠有效地抑制P-gp與奈芬納韋和沙奎那韋的相互作用，這些數(shù)據(jù)顯示普流尼克P85有效地抑制HIV-1流出物可能影響抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的分布，如血腦屏障，可能增加這些藥物在腦部的利用，抑制病毒復(fù)制和減少抗性突變型的發(fā)生。另外，還有一些關(guān)于P-gp與其他抗病原微生物藥的報道。Kwatra D等［32］研究證明，加替沙星與P-gp和MRP2的相互作用可能是加替沙星獲得性耐藥機制，這為前藥的設(shè)計打開思路，防止耐藥，提高治療效果，減少副作用。Lifschitz A等［33］研究證明，提高伊維菌素利用率和延長在感染小羊中的半衰期就可以提高抗蠕蟲藥的效率，洛哌丁胺誘導(dǎo)的P-gp抑制劑能夠增加伊維菌素在寄主細胞中的利用率，但是它也可以減少P-gp流出物轉(zhuǎn)運體在靶點耐藥線蟲中超表達。

2.4 由P-gp介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)劑相互作用

免疫調(diào)節(jié)是指免疫系統(tǒng)中的免疫細胞和免疫分子之間，以及與其它系統(tǒng)如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的相互作用，使得免疫應(yīng)答以最恰當?shù)男问骄S持在最適當?shù)乃?。免疫?yīng)答作為一種生理功能，無論是對自身成分的耐受現(xiàn)象，還是對“非已”抗原的排斥都是機體的免疫調(diào)節(jié)機制的控制下進行。如果對外界病原微生物感染不能產(chǎn)生適度的反應(yīng)，也可造成對機體的有害作用，這時可以借助免疫調(diào)節(jié)劑來進行調(diào)節(jié)。有研究［34］證明，若丹明-123在鼠肝離體灌注模型中的作用是作為決定改變P-gp和 MRP2功能標記物。Farabegoli F等［35］研究證明表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)能夠降低在藥物代謝和轉(zhuǎn)運中起到非常重要作用分子的活性，而且在他莫昔芬抗乳腺癌細胞中高度表達。在雌激素敏感性乳腺癌中EGCG與藥物相互作用成為研究的主題，EGCG在藥物耐藥性疾病中的潛在作用將被更多的關(guān)注。另有研究［36］表明，機體免疫功能的藥物他克莫司藥物動力學(xué)與P-gp多態(tài)性有關(guān)，在酶活性已經(jīng)被腸囊腫損傷影響的高危情況下，他們的影響會導(dǎo)致腹瀉和鈣通道阻斷劑競爭。Lee CA等［37］研究發(fā)現(xiàn) P-gp在藥物相互作用的臨床關(guān)聯(lián)性中被限制，在一定疾病狀態(tài)下，P-gp在屏障組織中能夠調(diào)節(jié)一定區(qū)域藥物分布的改變。Kooij G等［38］首次證明CD4+T細胞能夠影響內(nèi)源性分子對腦內(nèi)皮的保護機制，在神經(jīng)炎癥中缺乏血管P-gp功能可能通過中樞系統(tǒng)對有害物質(zhì)吸收，來擾亂腦組織的穩(wěn)態(tài)和出現(xiàn)疾病惡化。在白血病Jurkat T細胞研究中［39］中，發(fā)現(xiàn) P-gp的表達水平可以作為Jurkat細胞培養(yǎng)的衡量尺度，而且在多個傳代中十分穩(wěn)定;Jurkat細胞可以用于抗體活性估計的實驗培養(yǎng);還可以用于P-gp在人體腫瘤活組織檢查標本中表達的免疫熒光分析，特別是對于單克隆抗體的研究。

2.5 由P-gp介導(dǎo)的其他藥物相互作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥方面也有文獻報道。去甲文拉法辛和文拉法辛與P-gp基質(zhì)或抑制劑同服，顯示出的藥動學(xué)相互作用潛力不大［40］。非典型抗精神病藥氨磺必利與環(huán)保霉素 A的相互作用可能是 P-gp抑制劑引起的［41］。Zhang SZ等［42］研究顯示，P-gp由鷹嘴豆芽素A介導(dǎo)的相互作用被限制是因為它的差生物利用度和快清除率而導(dǎo)致的。除此之外P-gp還對其他藥物有影響，如五味子醇 B［43］、西替利嗪［44］、甲硝唑［45］、黃嘌呤衍生物［46］等。

上述是近幾年科研工作者對由P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用方面所做的工作。研究者們分別從P-gp的底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑3個方面都進行了研究。但是在P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用方面尚未進行過系統(tǒng)的研究過，沒有一個系統(tǒng)的結(jié)論，因此在這方面還有待于進一步研究。

3 結(jié)論

基于藥物與P-gp相互作用研究已成為新藥開發(fā)的過程中重要環(huán)節(jié)，是已有藥物科學(xué)改造的主要導(dǎo)向之一，是探討藥物轉(zhuǎn)運機理的有效手段，也是藥物開發(fā)與改造及臨床科學(xué)用藥的理論依據(jù)。

近年來，人們對P-gp結(jié)構(gòu)及功能研究的逐漸加深，但P-gp與藥物的作用機制尚未完全清楚，而現(xiàn)今只對抗腫瘤藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥等中的幾種藥物進行了研究，臨床上大部分藥物是P-gp的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，基本上都與P-gp有關(guān)，關(guān)于P-gp對臨床用藥的影響的研究有待于全面深入研究。

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