羅曉波，伍建紅(湖南省株洲市一醫(yī)院，株洲市 412008)

托吡酯(topiramate，TPM)是1996年上市、由氨基磺酸酯取代單糖的新型廣譜抗癲癇藥［1］，可單獨應用或者輔助其他抗癲癇藥，適用于成人和兒童癲癇的治療［4］。與其他抗癲癇藥比較，TPM口服后吸收迅速、完全，藥代動力學呈線性，主要經腎清除，半衰期長，1日服用1～2次即可維持有效血液藥物濃度，蛋白結合率低，無活性代謝物;除可能增加某些患者的苯妥英的血藥濃度，并不影響其他抗癲癇藥如卡馬西平、丙戊酸和苯巴比妥的血藥濃度;與其他抗癲癇藥之間無相互作用;對卡馬西平、苯妥英無效的難治性癲癇有效。自TPM應用以來，陸續(xù)有其引起腎結石的報道［3］，但未見有 TPM引起反復腎結石的報道，Kuo等［3］報道1例21歲女性服用 TPM后致2次腎結石，后即改服其他抗癲癇藥?，F報告1例長期服用 TPM引起反復尿路結石的病例，并對TPM致尿路結石的發(fā)病率、發(fā)病機制以及預防進行分析。

1 病例資料

患者，女性，71歲，因頭部外傷后引起癲癇大發(fā)作于1978年7月(39歲)開始服用苯妥英鈉，0.1 g，1日3次，癲癇大發(fā)作由服藥前的每月2～3次控制為每年1～2次，服藥約3年后，未再出現大發(fā)作，偶爾有失神小發(fā)作。無腰痛、血尿、尿頻、尿急、尿痛等泌尿系結石病史，未進行高蛋白或者低糖飲食(生酮飲食，KD)治療，否認家族尿路結石病史?？紤]到苯妥英鈉的牙齦增生、肝損害以及血液系統(tǒng)不良反應(患者每6個月進行1次肝功能、血液常規(guī)檢查，無異常，有牙齦增生)。1999年7月(60歲)開始改服TPM(商品名:妥泰)，25 mg，1日2次，癲癇發(fā)作同樣控制良好，僅偶有失神小發(fā)作發(fā)生。1999年12月中旬某日，患者突發(fā)右側腰部脹痛，呈持續(xù)性加重。無肉眼血尿、尿頻、尿急、尿痛。查體患者呈痛苦面容，右側腎區(qū)叩擊痛，尿液檢查紅細胞(++)，尿pH=7.3，X線腹部平片未發(fā)現陽性結石，B超提示右腎腎盞內多個大小不等強光團伴聲影，最大者7 mm×4 mm，其他直徑均不超過5 mm，右輸尿管上段擴張，內徑寬約 10 mm，距腎門約 35 mm處可見一大小約15 mm×9 mm強光團伴聲影，右腎積液，分離暗區(qū)寬約13 mm。經肌內注射阿托品及鹽酸哌替定后疼痛緩解，經靜脈腎盂造影證實右側輸尿管上端及腎盂多個結石，次日對輸尿管上端結石行原位體外沖擊波碎石(ESWL)，鼓勵患者多飲水，連續(xù)2日內，患者小便排出顆粒狀和泥沙樣結石?；颊呃^續(xù)服用TPM，癲癇癥狀控制良好。此后8年內，患者每隔約6個月左右發(fā)作1次腰痛，有時左側，有時右側，懷疑尿路結石，均經B超檢查證實，經藥物解痙止痛后緩解，結石直徑大于5 mm且嵌頓于輸尿管者，行原位ESWL。2008年初再發(fā)右側尿路結石，B超發(fā)現距腎門約35 mm處一約大小15 mm×10 mm強光團伴聲影，尿pH=6.8。經原位ESWL后病情緩解?？紤]尿路結石為TPM所致，建議患者重新服用苯妥英鈉，0.1 g，1日3次，定期復查肝功能和血液常規(guī)。2008年2月—2010年12月，患者未再出現腰痛等尿結石癥狀，反復B超復查未發(fā)現結石聲像。肝功能和血液常規(guī)無異常。

2 討論

2.1 TPM致尿路結石流行病學

TPM引起尿路結石的發(fā)生率是普通人群的2～4倍［4］，與其他藥物類似［5］，Goyal等觀察了24例神經系統(tǒng)損傷的兒童和年輕臥床患者，服用TPM平均36.4個月后，有13例患者的腎結石得到臨床確診，發(fā)生率高達54%［6］。Hu等在229例中國癲癇患者的TPM治療過程中發(fā)現，有7例患有腎結石，發(fā)生率為 3.1%［7］。Maalouf等的最新研究發(fā)現［8］，TPM 致腎結石的發(fā)生率隨著服藥時間的延長逐步升高，TPM以中間劑量1日300 mg治療平均48個月后，75例患者中癥狀性腎結石的發(fā)生率是10.7%，而無癥狀、經 CT掃描證實的腎結石發(fā)生率是20%。本例患者服用TPM6個月后出現尿路結石，隨著服用時間的延長，尿路結石反復發(fā)生，因此認為，長時間、大劑量服用TPM增加尿路結石的發(fā)生率，臥床患者的發(fā)生率進一步尿路結石的發(fā)生率。

2.2 TPM致尿路結石機制

Wasserstein等［9］對12例患者的尿液分析發(fā)現，TPM使尿枸櫞酸鹽降低，磷酸鈣鹽飽和度升高。TPM具有碳酸酐酶抑制作用，其致腎結石的發(fā)生率與同樣是碳酸酐酶的乙酰唑胺類似［3，9］。Lamb 等［4］對 TPM 治療引起的腎結石患者的尿液生化分析顯示，尿液堿化、低枸櫞酸鹽尿(一些患者尿液枸櫞酸鹽測不出)，尿鈉增加、尿鈣增加、尿草酸鹽增加是結石的危險因素。Kuo等［3］認為，TPM抑制碳酸酐酶活性，引起代謝性酸中毒，同時，引起遠端腎小管酸化缺陷，導致尿pH值升高，這些因素可導致磷酸鈣腎結石。Mirza等［10］認為，TPM引起代謝性酸中毒的原因有2個:(1)藥物引起胃腸道反應，導致 HCO3-從胃腸道丟失增加;(2)TPM抑制CA活性，導致近端腎小管HCO3-重吸收減少和遠端腎小管分泌H+功能損害，引起混合型腎小管性酸中毒(RTA)。有人認為這是遠端RTA(I型)伴有HCO3-丟失，即 III型 RTA［11，這種 RTA實際上更符合 TPM所致的RTA，即在酸中毒時，尿 HCO3-排泄量較混合型RTA多。RTA可引起腎結石、骨質疏松和兒童發(fā)育遲緩。本例患者的尿pH升高，支持TPM具有引起RTA的作用。

2.3 TPM致尿路結石的預防

Kuo等［3］認為，對于癲癇患者，多飲水、限制鈉鹽攝入、進食富含枸櫞酸的食物如檸檬水等，有助于拮抗TPM尿路結石的形成;由于枸櫞酸鹽的降低，長時間服用TPM導致RTA，枸櫞酸鉀的補充能夠減緩磷酸鈣結石的形成。如果患者出現持續(xù)性的RTA，Mirza等［10］建議停用 TPM。本例患者服用 TPM之前，苯妥英鈉能夠較好的控制癲癇狀態(tài)，因此，停用 TPM后建議患者繼續(xù)恢復使用苯妥英鈉，3年的治療效果表明，苯妥英鈉能繼續(xù)較好的控制癲癇發(fā)作。

3 結論

TPM治療致尿路結石的風險是正常人群的2～4倍，發(fā)病率與用藥時間和劑量成正比，神經系統(tǒng)損傷等導致臥床的患者發(fā)病率高達54%。TPM引起尿路結石與患者的性別、年齡沒有相關性。TPM抑制腎臟特異性碳酸酐酶活性，導致導致代謝性酸中毒、RTA、低枸櫞酸鹽尿、高鈣尿和尿pH值升高，是誘發(fā)尿路結石的危險因素。多飲水、補充枸櫞酸鉀有助于預防和減緩結石的形成。

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