孫忠實(shí)(中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

本期會(huì)議主持:林三仁，北京大學(xué)第三醫(yī)院消化病中心名譽(yù)主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，我國(guó)著名消化病專家，第七屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)常委。主要研究方向?yàn)橄到y(tǒng)疾病的診斷與治療，特別在胃癌、潰瘍病方面有很深的造詣。

1 氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與心血管事件的關(guān)系

近期，瑞典學(xué)者 Li XQ等［1］首次體外試驗(yàn)證實(shí)，5種 PPI均可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，且以奧美拉唑、蘭索拉唑最強(qiáng)，埃索拉唑、泮托拉唑次之，雷貝拉唑最弱。因此，引起了人們對(duì)PPI代謝的極大關(guān)注。Gilard等［2］首次報(bào)告了第1個(gè)臨床雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(OCLA study)，對(duì)124例接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)的患者，先給予阿司匹林75 mg·d-1、氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg·d-1后，每日75 mg，再隨機(jī)分別給予奧美拉唑20 mg·d-1和安慰劑，共7 d;結(jié)果表明，奧美拉唑顯著減少了氯吡格雷不可逆地抑制血小板P2Y12受體的作用，降低了氯吡格雷的抗血小板作用，增加了心血管事件的發(fā)生。

針對(duì)上述2個(gè)報(bào)告，各國(guó)學(xué)者迅速展開了氯吡格雷與PPI相互作用的討論與研究:有關(guān)于PPI可降低氯吡格雷療效而增加心血管事件方面的報(bào)告;有認(rèn)為其為“類效應(yīng)”(class effect);有認(rèn)為并無影響;也有認(rèn)為某些PPI有影晌，其他PPI則無;還有學(xué)者則認(rèn)為氯吡格雷與PPI的相互作用被夸大了。有研究［3］對(duì)2001—2005年發(fā)表的、3個(gè)大樣本隊(duì)列研究的、年齡≥65歲共18 565例冠心病介入治療(PCI)或曾因急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)住院的患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，聯(lián)用PPI組和單用氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率分別為2.6%與2.1%，RR=1.22(95%CI為 0.99～1.51);死亡率分別為1.5%與0.9%，RR=1.20(95%CI為0.84～1.70);心血管重建率分別為3.40%與3.17%，RR=0.97(95%CI為 0.79～1.21)。研究證實(shí)，氯吡格雷與PPI相互作用確實(shí)存在，但風(fēng)險(xiǎn)的增加不會(huì)超過20%。著名消化病專家 Laine與 Hennekens發(fā)表論文［4］，總結(jié)分析了6個(gè)聯(lián)合應(yīng)用此2藥有影響的研究報(bào)告、10個(gè)幾無影響的報(bào)告，得出主要結(jié)論是氯吡格雷與PPI確有相互作用，但 HR或 Odds比 =1.25～1.5，其影響程度屬小到中度，RR＜1.5～2.0，認(rèn)為氯吡格雷是多酶代謝，不會(huì)因某一種藥酶的改變而使其代謝受到較大影響。

對(duì)此爭(zhēng)論，最新權(quán)威性反面意見是PPI奧美拉唑沒有心血管事件，但有顯著的胃腸道收益。Dr Deepak Bhatt等［5］對(duì)總共納入3 761例患者的研究進(jìn)行分析，共109例患者發(fā)生心血管事件，奧美拉唑組心血管事件發(fā)生率為5.7%，安慰劑組為4.9%(奧美拉唑組危害比為 0.99，95%CI為0.68～1.44，P=0.96);高位群體不表現(xiàn)顯著多樣性。在嚴(yán)重不良事件發(fā)生率方面，2組之間沒有顯著性差異，雖然奧美拉唑會(huì)增加腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

而最新權(quán)威性正面意見來自于一項(xiàng)氯雷他定的抗血小板作用及其臨床療效與 CYP2C19基因型關(guān)聯(lián)研究［6］，在基線血小板聚集功能測(cè)定后，給予受試者(429例健康阿米什人)氯吡格雷6 d后給予阿司匹林，然后再次監(jiān)測(cè)血小板聚集反應(yīng)。遺傳學(xué)分析顯示，圍繞于編碼藥物代謝關(guān)鍵酶的基因CYP2C(包括CYP2C19)周圍的一組單核苷酸多態(tài)性(SPN)與氯吡格雷的治療反應(yīng)呈強(qiáng)相關(guān)性。隨后在227例接受冠心病介入治療(PCI)后進(jìn)行氯吡格雷+阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)劑量治療的患者中進(jìn)行重復(fù)性研究，結(jié)果表明氯吡格雷的血小板反應(yīng)具有高度遺傳性;隨訪1年，攜帶CYP2C19*2多態(tài)性的患者缺血性事件發(fā)生率為20.9%，而非攜帶者僅為10%(危害比為2.42倍，95%CI為1.18～4.99，P=0.02)。結(jié)果顯示，攜帯 CYP2C19*2的PCI患者服用氯吡格雷后顯著增加心血管事件。此研究結(jié)論對(duì)中國(guó)人更有重要意義，因?yàn)榧s有51%的中國(guó)人攜帶至少1種功能降低的CYP2C19*2等位基因。

另一項(xiàng)關(guān)于服用氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑患者再住院風(fēng)險(xiǎn)的研究［7］，回顧性評(píng)估服用氯吡格雷 +PPI者與單用氯吡格雷者不良臨床預(yù)后，心肌梗死(MI)或冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入患者出院后服用氯吡格雷+PPI(n=1 033)，而具有類似心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者僅服用氯吡格雷，對(duì)二者再入院風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，為期360天。結(jié)果顯示，氯吡格雷與 PPI聯(lián)合應(yīng)用可增加患者心肌梗死再次發(fā)生的危險(xiǎn)和因急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)而再次入院的危險(xiǎn)。

亦有研究表明，氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用增加臺(tái)灣地區(qū)人群心血管事件發(fā)生率［8］。Ho PM 等［9］研究結(jié)果顯示，2 961例單用氯吡格雷患者中有615例因ACS再入院或死亡(20.8%)，而5 244例氯吡格雷聯(lián)用PPI患者中則有1 561例(29.8%)，2組比較，OR=1.25，95%CI為 1.11 ～1.41。Stanek EJ在心血管造影和介入學(xué)會(huì)2009年學(xué)術(shù)會(huì)議上報(bào)告了對(duì)4種PPI引發(fā)嚴(yán)重心血管事件(MACE)進(jìn)行的比較研究，結(jié)果，奧美拉唑MACE發(fā)生率為25.1%，埃索拉唑?yàn)?4.9%，泮托拉唑?yàn)?9.2%，蘭索拉唑?yàn)?4.3%。

多個(gè)重要研究皆證明CYP2C19*2對(duì)氯吡格雷的代謝有顯著影響，由此，2009年1月26日及2009年11月27日美國(guó)FDA曾2次發(fā)出警戒:氯吡格雷與PPI不僅存在相互作用，而且除PPI外，還要高度警惕其他也可抑制或誘導(dǎo) CYP2C19的藥物，或經(jīng)CYP2C19代謝的藥物對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響;并提出了合理地聯(lián)合應(yīng)用2藥的具體措施，同時(shí)強(qiáng)調(diào)需繼續(xù)深入研究，闡明其因果關(guān)系和危險(xiǎn)因素，達(dá)到徹底解決此問題的目的。

2010年3月12日，美國(guó) FDA第3次向醫(yī)師、患者以及制藥企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:“抗凝血藥氯吡格雷(波立維)具有潛在的因減效而增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)”。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)以下兩個(gè)方面:(1)在美國(guó)人群中有2%～14%為CYP2C19慢代謝者(PM);(2)CYP2C19的2個(gè)無功能的等位基因 CYP2C19*2和CYP2C19*3對(duì)氯吡格雷的代謝有著重要影響。FDA的此次警告表明對(duì)迄今為止關(guān)于氯吡格雷是否因減效而增加心血管事件的爭(zhēng)論問題得到了圓滿解決。

2 氯吡格雷與普拉格雷的代謝途徑

氯吡格雷是一個(gè)治療窗狹窄的酯類前藥(prodrugs)，其口服生物利用度約50%，所吸收的原型藥和有活性的代謝物約85%是經(jīng)脂酶水解成失活的氯吡格雷羧酸衍生物(SR26334)后，從糞與尿中排泄，僅約15%是經(jīng)CYP2C19兩步代謝為有活性的氯吡格雷的巰基羧酸衍生物R-130964而發(fā)揮抗血小板作用。所服氯吡格雷僅約2%是以活性藥物與血小板P2Y12受體相結(jié)合，充分表明氯吡格雷為一治療指數(shù)很小的藥物，很多因素包括其代謝即使受到微小的干擾，其抗血小板作用也會(huì)發(fā)生巨大改變，這是值得臨床重視的一個(gè)問題。而在氯吡格雷的兩步代謝中，CYP2C19在第一步與第二步氧化反應(yīng)中所發(fā)揮作用分別約占全部作用的45%和20%，充分證明氯吡格雷的代謝主要是依賴 CYP2C19。CYP2C19最常見的等位基因是CYP2C19*2(約占15% ～30%)，其表型酶的基因多態(tài)性為功能缺乏的慢代謝型PM，攜帶CYP2C19*2的患者，必然會(huì)因減少氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物，失去抗凝作用而增加心腦血管事件。循證醫(yī)學(xué)表明，攜帶CYP2C19*2者比高功能等位基因患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率增加1.5～3.5倍。而普拉格雷則顯著不受CYP2C19的影響。

3 各種PPI的代謝途徑

奧美拉唑(omeprazole)主要通過 CYP2C19代謝，其次是CYP3A4;埃索拉唑(esomeprazole)主要代謝途徑為 CYP3A4，其次是CYP2C19;蘭索拉唑(lansoprazole)主要代謝途徑為CYP3A4，其次為CYP2C19、CYP1A;右蘭索拉唑(dexlansoprazole)主要通過CYP2C19代謝，其次通過CYP3A4代謝;雷貝拉唑(rabeprazole)主要代謝途徑為 NADPH，其次為 CYP3A4、CYP2C19;泮托拉唑(pantoprazole)主要通過CYP2C9代謝。

絕大部分PPI代謝過程均可其他經(jīng)肝臟的CYP2和CYP34這2種酶代謝的藥物所抑制，而雷貝拉唑主要經(jīng)非酶途徑代謝為雷貝拉唑硫醚，其受CYP2C19相關(guān)的多態(tài)性影響最小，因此與其他藥物相互間作用更少，更安全，且無明顯個(gè)體差異［10-12］。著名學(xué)者Baldwin CM、Keam SJ帶領(lǐng)5個(gè)國(guó)家7位專家集體研究結(jié)果，全面、高度評(píng)價(jià)雷貝拉唑?yàn)楦咝?、低毒、?jīng)濟(jì)的藥物［13］。

4 氯吡格雷/PPI相互作用的對(duì)策

(1)增加氯吡格雷劑量;(2)改用對(duì) CYP2C19影響小的PPI，如雷貝拉唑或泮托拉唑，消除不良的藥物相互作用;(3)改用H2受體阻斷劑雷尼替丁、法莫替丁，但不能選用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑，如依替非巴肽等;(5)適當(dāng)調(diào)整治療方案;(6)更換新藥，如普拉格雷(prasugrel);(7)盡快修改說明書，尤其是 OTC的奧美拉唑說明書;(8)有條件盡可能先查CYP2C19*2/*3。

美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)聯(lián)合建議:(1)原有指南暫不修訂，但要仔細(xì)判定患者是否可用及如何使用氯吡格雷;(2)醫(yī)生必須知曉CYP450基因多態(tài)性對(duì)氯吡格雷的影響;(3)CYP2C19*2純合子在人群中約占2%，而其雜合子則約占30%，故攜帶此酶者可顯著增加心血管風(fēng)險(xiǎn);(4)目前預(yù)測(cè)患者基因的價(jià)值還非常有限，應(yīng)繼續(xù)深入研究;(5)目前尚無充分證據(jù)表明需常規(guī)進(jìn)行基因測(cè)試和血小板功能檢測(cè);(6)可采取多種方法解決上述問題，包括增加劑量、更換新藥、聯(lián)合用藥等。

另外，近期應(yīng)警戒與PPI相關(guān)的安全性問題，如增加心律失常;增加脊柱、前臂和腕部骨折;增加院內(nèi)艱難梭菌感染;增加社會(huì)獲得性肺炎;增加急性間質(zhì)性腎炎;減少鈣、鐵、鎂、鈉和維生素C、維生素B12以及甲狀腺素的吸收。

總之，藥物基因組學(xué)為做到臨床個(gè)體化用藥提供了明確的途徑，即人人攜有基因身份證，根據(jù)個(gè)體基因的不同而選取合適的藥物。

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