黨曉偉,陳玉文
(1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院,遼寧 沈陽 110016; 2.承德護理職業(yè)學(xué)院生理藥理室,河北 承德 067000)
藥品質(zhì)量是人民用藥安全有效的保障,而保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵則是藥品的生產(chǎn)工藝。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)在多個章節(jié)中都強調(diào),藥品的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊報批的生產(chǎn)工藝保持一致,如有改變,則必須申請注冊報批工藝的變更。這充分說明了藥品生產(chǎn)工藝與注冊報批工藝保持一致的重要性,藥品產(chǎn)工藝如不按照注冊報批工藝進行,不論何種原因,都會產(chǎn)生質(zhì)量安全隱患。為確保藥品生產(chǎn)工藝與注冊報批生產(chǎn)工藝的一致性,筆者對將藥品GMP引入藥品試生產(chǎn)階段進行了探討。
藥品注冊管理、生產(chǎn)監(jiān)督管理、藥品流通管理是藥品生產(chǎn)的上游、中游和下游的3個關(guān)鍵環(huán)節(jié),是藥品管理的3項基石,是產(chǎn)品質(zhì)量安全的根本保障。研發(fā)、生產(chǎn)、流通既是相互獨立又是有機統(tǒng)一的整體,其協(xié)調(diào)一致決定了藥品的安全、有效。但是,從政策法規(guī)方面看,這3個環(huán)節(jié)有著不一致的地方。通常認(rèn)為,藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵之所在,企業(yè)只要管理好藥品生產(chǎn)質(zhì)量環(huán)節(jié),就能保證藥品的質(zhì)量。隨著越來越多的質(zhì)量問題的出現(xiàn),我們不得不重新審視影響藥品質(zhì)量的幾個因素。影響質(zhì)量的因素中,流通環(huán)節(jié)最好控制,現(xiàn)代生產(chǎn)企業(yè)對藥品的生產(chǎn)環(huán)節(jié)也十分重視,唯獨忽略的就是藥品注冊環(huán)節(jié),即藥品上市前的試生產(chǎn)階段。
藥品的試生產(chǎn)是新藥由實驗室階段向產(chǎn)業(yè)化實現(xiàn)的過渡,它決定了產(chǎn)品上市后的質(zhì)量問題。一個產(chǎn)品上市后是否安全有效,其關(guān)鍵就是試生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與上市后藥品質(zhì)量是否保持一致。通過對一些上市藥品生產(chǎn)工藝的研究發(fā)現(xiàn),試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)的藥品質(zhì)量并不一致,這種不一致往往體現(xiàn)在生產(chǎn)工藝的一些細(xì)小環(huán)節(jié)上,如原料藥的提純時間,中藥原液的濃縮比重、烘干溫度及沸騰干燥一步制粒的時間等。2005年版《中國藥典》中明確規(guī)定,藥品生產(chǎn)工藝中必須注明藥品生產(chǎn)所需條件的重要參數(shù)。盡管這些參數(shù)在生產(chǎn)工藝中已經(jīng)明確標(biāo)注,但當(dāng)其按照注冊報批的生產(chǎn)工藝進行大生產(chǎn)時,卻不能達到試生產(chǎn)階段所能達到的成品率和理論值,致使藥品試生產(chǎn)的質(zhì)量與藥品上市生產(chǎn)的質(zhì)量并不一致,有的甚至嚴(yán)重脫節(jié)。藥品批件已經(jīng)下發(fā)很長時間,卻久久不能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品,這也是新藥上市申請GMP時遲遲不能通過的原因。為什么試生產(chǎn)時都還可以,而進入大生產(chǎn)時竟會有如此多的問題呢。究其原因,主要是因為企業(yè)忽視了藥品的試生產(chǎn)階段,未能真正找到試驗室生產(chǎn)、試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)3者之間的內(nèi)在聯(lián)系,從而導(dǎo)致了所生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量不一致。
與發(fā)達國家相比,我國的新藥研發(fā)已經(jīng)落后了幾十年。制約我國新藥研發(fā)的主要原因是資金投入不足、研發(fā)人才缺乏、知識產(chǎn)權(quán)保護意識淡漠和技術(shù)創(chuàng)新意識不夠。由于上述原因,不少研發(fā)機構(gòu)都將研發(fā)精力放在了仿制藥品上,致使研發(fā)出來的新藥創(chuàng)新能力不強,科技含量不高;而且為了追求速度效率,研發(fā)機構(gòu)很少注意藥品試驗生產(chǎn)與上市生產(chǎn)的密切聯(lián)系,只是一味地盲目追求生產(chǎn)批件,很少重視藥品上市后的生產(chǎn),甚至與生產(chǎn)嚴(yán)重脫節(jié)。實踐證明,很多已獲國家批準(zhǔn)的新藥在進行上市生產(chǎn)時,都存在或大或小的弊端,有的產(chǎn)品按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn),但成品中卻檢測不出所用原料成分(主要以中藥新藥常見)或者含量很低,達不到批件的要求;有的產(chǎn)品生產(chǎn)出來以后卻發(fā)現(xiàn)成品率極低或雜質(zhì)極高;還有一些中藥產(chǎn)品在實驗室階段提取出的揮發(fā)油較多,于是就在生產(chǎn)工藝項中增加了提取揮發(fā)油成分,而一旦國家注冊批準(zhǔn)以后,其在放大投入生產(chǎn)時卻提取不出揮發(fā)油成分,有的雖然能提出卻少之又少,根本達不到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。這都是新藥研發(fā)試生產(chǎn)階段與藥品實際生產(chǎn)階段嚴(yán)重脫節(jié)的原因之所在。
試驗室階段所用的原料一般為上等原料,且試驗設(shè)備以精密儀器為主,因此得出的成品量少而精,確定的生產(chǎn)工藝條件也嚴(yán)格。而試驗產(chǎn)品一旦投入到試生產(chǎn)階段時,其生產(chǎn)規(guī)模被擴大,原有的實驗條件是否合理需要試生產(chǎn)來驗證。我國現(xiàn)行GMP對新藥研發(fā)實行了較嚴(yán)格的監(jiān)督管理,要求新藥中試生產(chǎn)必須在符合藥品GMP生產(chǎn)條件的車間進行,而且要生產(chǎn)出完全符合標(biāo)準(zhǔn)要求的3批中試產(chǎn)品,但并沒有明確規(guī)定3批的量。2007年10月1日頒布的《藥品注冊管理辦法》對新藥的中試批量作了重新規(guī)定[1],要求按小、中、大3個批次進行生產(chǎn),但并沒有明確量的要求。因此,對于新藥的中試生產(chǎn),目前還沒有一個統(tǒng)一的概念,致使試生產(chǎn)規(guī)模的擴大程度并沒有嚴(yán)格的界限。企業(yè)在新藥研發(fā)階段為了節(jié)約成本,盲目地追求速率,試生產(chǎn)的規(guī)模并沒有向大生產(chǎn)靠攏,故產(chǎn)品僅能驗證試驗室階段的生產(chǎn)工藝,從而造成試生產(chǎn)出的藥品成品率和理論值并不能真正代表藥品上市以后生產(chǎn)的成品率,使試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)嚴(yán)重脫節(jié),無法保證試生產(chǎn)與上市生產(chǎn)藥品質(zhì)量的一致性。
從藥品生產(chǎn)驗證角度來看,新藥的試生產(chǎn)階段缺乏足夠的生產(chǎn)驗證數(shù)據(jù),企業(yè)在新藥試生產(chǎn)階段所積累的數(shù)據(jù)與藥品正式生產(chǎn)上市所具備的驗證數(shù)據(jù)相比少之又少。實驗室的小試生產(chǎn)只能說明藥品的研發(fā)已具雛形,而中試生產(chǎn)則是對理論進行實踐的檢驗,這就需要我們足夠重視中試生產(chǎn),中試是藥品能否批準(zhǔn)上市生產(chǎn)的重要依據(jù)。但是不少研發(fā)機構(gòu)往往忽略了藥品中試生產(chǎn)的驗證環(huán)節(jié),認(rèn)為中試生產(chǎn)階段只要生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品就可以。正是由于研發(fā)機構(gòu)對驗證環(huán)節(jié)的重視程度不夠,使藥品在中試階段所暴露出來的弊端較少,合格率均能達到98%以上,致使一些細(xì)小的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在藥品生產(chǎn)工藝的確定中被忽略掉,從而影響了藥品批準(zhǔn)上市以后的生產(chǎn),造成藥品注冊生產(chǎn)工藝與上市生產(chǎn)工藝不相匹配。
基于新藥試生產(chǎn)與上市后生產(chǎn)的不協(xié)調(diào)和可操作性差等問題,企業(yè)在面對新修訂的藥品GMP時,應(yīng)充分認(rèn)識藥品試生產(chǎn)和上市生產(chǎn)的重要性,要將藥品GMP引入到藥品的新藥研發(fā)階段,從藥品的原料開始就按照藥品GMP的要求進行管理,層層把關(guān),層層分析,對每一道工序、每一個步驟都要進行詳細(xì)記錄,做好試驗的預(yù)分析和預(yù)生產(chǎn),做好理論與實際的預(yù)算。中試試驗是藥品進行大生產(chǎn)前的模擬試驗,是由實驗室研究到工業(yè)化生產(chǎn)的過渡,是藥品從實驗室到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程中必不可少的環(huán)節(jié)。根據(jù)中試試驗,可為藥品工業(yè)化提供可行方案,并提供設(shè)計依據(jù)。作為企業(yè),應(yīng)該充分認(rèn)識新藥的研發(fā)規(guī)律,科學(xué)地按照小試-中試-工業(yè)化生產(chǎn)的程序進行。也就是說企業(yè)在試生產(chǎn)階段就應(yīng)該認(rèn)識到GMP的重要性,用GMP的理念去指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)。這樣才能保證新藥注冊報批的生產(chǎn)工藝與藥品上市后生產(chǎn)工藝的一致性,才能符合新修訂的藥品GMP中“藥品上市生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝保持一致”的要求[1]。
[1]劉鳳珍,李國亮.我國實施藥品GMP的回顧與展望[J].中國藥事,2009,23(3):286-289.