310000 南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院海勤療養(yǎng)區(qū) 王小林 張舜

糖尿病微血管病變是指微小動(dòng)脈和微小靜脈之間毛細(xì)血管和微血管網(wǎng)因長(zhǎng)期高血糖影響引起該部分微血管內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒縮功能障礙，微血管瘤及微血栓形成和血管閉塞導(dǎo)致的微循環(huán)障礙。由于微血管遍布全身各個(gè)組織器官，所以糖尿病所致的微血管病變也很廣泛，主要表現(xiàn)為糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病外周神經(jīng)病變。糖尿病微血管病變的發(fā)病機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面：與高血糖相關(guān)的葡萄糖毒性產(chǎn)物的形成及糖毒性產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路的影響，血液流變學(xué)的異常等。

1 高血糖相關(guān)葡萄糖毒性產(chǎn)物的形成及影響

1.1 多元醇代謝途徑異常 多元醇途徑是糖分解的旁路，醛糖還原酶(AR)催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?，山梨醇在山梨醇脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)化為果糖。正常時(shí)該通路僅占細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的很小一部分，然而在高糖狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞紅細(xì)胞等胞內(nèi)AR活性顯著增加，活化山梨醇旁路代謝，使細(xì)胞內(nèi)山梨醇、果糖過(guò)度堆積，細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞水腫，同時(shí)在從山梨糖醇到果糖的反應(yīng)中消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)以致NADH/NAD比增大，機(jī)體抗氧化能力降低，Na+-K+-ATP酶活性下降，細(xì)胞、組織缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞受損[1]，除此以外組織蛋白果糖化致蛋白交聯(lián)增加，細(xì)胞生理代謝異常功能喪失，這些改變都促使糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 糖化反應(yīng)亢進(jìn) 葡萄糖可以在非酶催化的條件下和蛋白質(zhì)之間發(fā)生緩慢而持久的蛋白質(zhì)糖基化反應(yīng)，各種組織蛋白均可發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，形成終末糖化產(chǎn)物(AGEs)，正常人體中“非酶糖化產(chǎn)物”很少。糖尿病患者處在慢性持續(xù)性高血糖狀態(tài)，這一反應(yīng)就會(huì)加速，AGEs明顯增多且難以逆轉(zhuǎn)。一方面，蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化反應(yīng)后其屬性和酶活性異常，影響細(xì)胞正常代謝以及細(xì)胞與周圍微環(huán)境相互作用；另一方面，AGEs與細(xì)胞膜上AGE受體(RAGE)結(jié)合后，通過(guò)胞內(nèi)通路上調(diào)生長(zhǎng)因子、炎性介質(zhì)、凝血因子、細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增生，引起巨噬細(xì)胞遷移，刺激內(nèi)皮素形成，增加Ⅳ型膠原、蛋白聚糖及纖維的合成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張、血管基底膜增厚、血管滲透性增加，參與了微血管病變的病理過(guò)程。同時(shí)在AGEs與RAGE結(jié)合后，可觸發(fā)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使NO失活而出現(xiàn)的NO的功能受損，這往往比NO釋放減少更易引起糖尿病病人內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低[2]。

1.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體中活性氧(ROS)的產(chǎn)生和抗氧化防御能力之間嚴(yán)重失衡，導(dǎo)致活性氧在體內(nèi)增多，引起組織細(xì)胞的損傷。高血糖通過(guò)多種途徑增強(qiáng)氧化應(yīng)激：高血糖時(shí)葡萄糖自身氧化加強(qiáng)產(chǎn)生大量的氧自由基；蛋白質(zhì)的非酶糖化作用增強(qiáng)，AGEs大大增多，其與受體結(jié)合促進(jìn)活性氧產(chǎn)生；葡萄糖的多元醇通路活性增強(qiáng)從而削弱自由基清除系統(tǒng)導(dǎo)致體內(nèi)活性氧堆積；蛋白激酶C(PKC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的活性氧；硫氧還蛋白活性降低活性氧清除減少；血管緊張素系統(tǒng)的激活也可導(dǎo)致氧化應(yīng)激[3]。此外，活性氧水平增高可通過(guò)多種機(jī)制使氧化性更強(qiáng)的過(guò)氧化亞硝酸鹽合成增加，從而使硝化酪氨酸水平增高，造成DNA的損傷，進(jìn)一步促使糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。十分活躍的自由基會(huì)對(duì)機(jī)體造成多種危害：脂質(zhì)過(guò)氧化，蛋白質(zhì)變性，核酸損傷，而脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸是細(xì)胞的基本構(gòu)成物質(zhì)，這些物質(zhì)受到活性氧的攻擊發(fā)生結(jié)構(gòu)功能的異常，是糖尿病微血管病變的病理生理基礎(chǔ)。在此過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞是主要的靶細(xì)胞，同時(shí)活性氧可以抑制NO生成，增加其消耗加重內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

1.4 蛋白激酶C(PKC)的激活 PKC屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，結(jié)構(gòu)上屬單鏈多肽。高血糖所引起的PKC的持續(xù)激活是導(dǎo)致糖尿病微血管病變的重要因素。高血糖可使組織細(xì)胞內(nèi)二酯酰甘油(DAG)增多，激活PKC；AGE與AGE受體(RAGE)相互作用激活PKC；氧化應(yīng)激增加等都可以激活PKC。PKC激活是糖尿病時(shí)血管損傷的共同通路。PKC促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，介導(dǎo)病理性新生血管形成，增加血管通透性；PKC上調(diào)TGF-B表達(dá)，增加纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張；PKC刺激血小板凝聚，增加纖溶酶原激活物抑制劑含量和活性，促進(jìn)糖尿病患者的高凝狀態(tài)及血栓形成。PKC通路的激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的改變及血管功能的障礙，從而促使糖尿病微血管病變的發(fā)生和發(fā)展[4]。

1.5 細(xì)胞因子的作用 高血糖狀態(tài)體內(nèi)蛋白質(zhì)及脂代謝異常，引起糖基化終末產(chǎn)物增加及蛋白激酶激活并導(dǎo)致許多細(xì)胞因子釋放，且趨化因子也可使靶細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子等生成和增多，因此導(dǎo)致PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)產(chǎn)生和SVCAM-1(soluble vascular cell adhesion molecule，SVCAM-1)及SICAM-1(soluble interstitial cell adhesion molecule，SICAM-1)表達(dá)增強(qiáng)，使微血管壁黏附聚集能力加強(qiáng)及血小板活性增強(qiáng)，致血管內(nèi)皮功能受損，血管壁硬化加速，且NO減少加劇了血小板的聚集和微血管的收縮，諸多因素相互作用促進(jìn)了糖尿病微血管病變的進(jìn)展[5]。

2 糖尿病高黏滯血癥和血液流變性障礙

血液是由血細(xì)胞、水和各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等高分子化合物組成的復(fù)雜液體，血液黏度對(duì)組織器官的血流量有重要影響。糖尿病患者常合并心、腦血管病變及微血管病變，血液流變學(xué)的改變?cè)谔悄虿〉陌l(fā)生發(fā)展中起重要作用。糖尿病患者均有不同程度的高黏、高濃、高聚、高凝狀態(tài)，稱之為高黏滯綜合征。血液黏度升高的原因及其機(jī)制是復(fù)雜的，主要涉及以下幾個(gè)方面。

2.1 紅細(xì)胞功能失常 紅細(xì)胞功能失常主要是其變形能力降低及聚集性的增強(qiáng)[6]。紅細(xì)胞變形能力與紅細(xì)胞形態(tài)密切相關(guān)。糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)糖酵解異常供能減少，膜Na+-K+-ATP酶活性降低，胞內(nèi)Na+濃度升高；另外胞內(nèi)多元醇代謝途徑異常，山梨醇堆積形成高滲，水分進(jìn)入胞內(nèi)，紅細(xì)胞球形化，剛性增強(qiáng)。紅細(xì)胞聚集性增強(qiáng)對(duì)血液黏度的升高也有很大的影響。糖尿病時(shí)纖維蛋白原、球蛋白含量升高，而白蛋白含量減少。尤其血漿纖維蛋白原水平升高可以明顯加強(qiáng)紅細(xì)胞之間的黏附。

2.2 血小板異常 糖尿病患者血小板體積增大、黏附性自發(fā)聚集性增強(qiáng)。其主要影響因素有：糖代謝紊亂，造成巨核細(xì)胞功能紊亂，生長(zhǎng)過(guò)快，加之膜分化障礙，產(chǎn)生大體積血小板，而血小板就含有越多的致密顆粒，更具活性，能釋放更多的5-羥色胺和栓蛋白，加之內(nèi)皮受損，極易引起血液凝固[7]；紅細(xì)胞膜成分改變通透性增高，二磷酸腺苷(ADP)逸出增多，同時(shí)紅細(xì)胞變形能力減弱，破壞增多，ADP濃度進(jìn)一步升高，促使血小板的聚集；血小板膜流動(dòng)性減弱，促使其活化，表面所帶電荷減少，靜電斥力減小，易于發(fā)生聚集。

2.3 白細(xì)胞的影響 白細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)少于紅細(xì)胞，但在糖尿病時(shí)其容積變形性降低，并且可以釋放內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子，易于黏附于血管壁，對(duì)微循環(huán)灌注的影響不容忽視。

血液流變性還與機(jī)體凝血和抗凝系統(tǒng)的平衡有關(guān)，糖尿病患者有高凝傾向存在尤其伴微血管病變時(shí)?；颊哐獫{中纖維蛋白原濃度明顯增加，纖溶減弱促進(jìn)了血液高凝狀態(tài)的形成[8]。上述血液流變性障礙與糖尿病微血管病變密切相關(guān)，共同促進(jìn)了糖尿病的微血管病變，微循環(huán)血液高凝，流動(dòng)不暢，組織有效灌注不足，甚至發(fā)生阻塞，形成血栓，使局部組織缺氧，勢(shì)必引起組織代謝和功能紊亂。

綜上所述，糖尿病微血管病變機(jī)制十分復(fù)雜，它是糖尿病患者出現(xiàn)的各種并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)病變的中心環(huán)節(jié)。對(duì)其機(jī)制的不斷深入研究為臨床治療提供了理論依據(jù)，從而為糖尿病患者的康復(fù)帶來(lái)了新的希望。

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