程志英，史保權，王 莉(1.武警總醫(yī)院，北京 100039;.武警河北總隊醫(yī)院，石家莊 050081)

頭孢曲松鈉為半合成的第3代頭孢菌素，具有廣譜強效、耐酶低毒、組織穿透力強及血漿半衰期長等特點，被臨床所廣泛應用。但隨著該藥在臨床的應用，其能夠引起類似膽囊炎、膽囊結石樣聲像圖改變的現象也漸漸被發(fā)現，早在1988年Schaad等［1］就首次報告了注射頭孢曲松誘發(fā)可逆性膽結石。為保障臨床用藥安全，筆者對166例由頭孢曲松鈉引起的膽囊結石不良反應進行分析探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用《中國期刊全文數據庫》，檢索1994—2010年公開報道的有關頭孢曲松鈉引起膽囊結石不良反應的病例。剔除重復報道的同一病例、對患者基本信息、臨床表現、治療方案等描述不清的病例及相關綜述文獻。

1.2 方法

對上述入選文獻所涉及病例的患者基本信息、臨床表現、治療方案、膽囊結石出現時間及處理等信息進行整理與歸納。

2 結果

共查閱到符合標準的文獻34篇，共計病例166例。

2.1 一般資料

166例頭孢曲松鈉引發(fā)膽囊結石的患者中男性102例，占61%;女性64例，占39%。

年齡最大68歲，最小為18個月的幼兒。其中文獻注明年齡在16周歲以內的兒童及青少年為54例，占總例數的32.5%。

2.2 用藥原因

166例患者使用頭孢曲松的原因如下:膽囊炎(10例)、闌尾炎(8例)、胰腺炎(8例)、上呼吸道感染(6例)、外傷(4例)，肝膿腫(2例)、胃腸炎(2例)、泌尿系感染(2例)、兒童神經母細胞瘤(1例)、傷寒(1例)、中樞神經系統感染(1例)、假性腸梗阻(1例)、骨髓炎(1例)、牙周炎(1例)、胸膜炎(1例)、宮頸息肉并行切除術后(1例)、膽囊結石(1例)，其余115例用藥原因不詳。

2.3 給藥途徑與給藥劑量

166例病例均為靜脈滴注給藥。多個病例存在超劑量用藥，其中17例10歲以內兒童每日用藥1.2 g～2 g，1例13歲兒童(33 kg)2 g，1日2次;1例8歲兒童因左耳撕脫傷用藥劑量達1日3 g;1例18月幼兒用藥劑量為80 mg·kg-1·d-1。成人多數1日2～5 g，其中 1例1日6 g。66例病例用藥劑量不詳。

2.4 膽囊結石發(fā)生的時間分布

166例頭孢曲松鈉用藥后引發(fā)膽囊結石可發(fā)生在首次給藥后的第2 d，多發(fā)于連續(xù)給藥后，尤其是連續(xù)給藥3～7 d的發(fā)生率相對較高。具體發(fā)生的時間分布見表1。

表1 頭孢曲松鈉所致膽囊結石發(fā)生的時間分布Tab 1 Time distribution of onset of ceftriaxone sodium-induced cholecystolithiasis

2.5 臨床表現

頭孢曲松鈉引起的膽囊結石癥狀初期為患者出現右上腹不適、隱痛或疼痛，部分伴輕度惡心、嘔吐。B超表現為膽囊出現強回聲光團或光點，大者后方伴聲影，小者不伴聲影。結石聲能穿透相對較好，部分呈濃團狀高回聲，結石邊緣欠清晰，結石密度不均。改變體位可見結石呈分散狀漸漸下沉，無明顯沿后壁滾動現象。CT表現為結石密度較均勻、密度較高，結石多為泥沙樣，部分為塊狀。也有 CT表現為結石密度低者。

2.6 患者的既往肝膽疾病史

166例病例中，其中73例既往無肝膽疾病史，3例10歲以內兒童否認有家族膽囊結石疾病史，其余病例不詳。僅1例病例入院時有66 mm×28 mm膽囊結石，其余病例入院時肝膽B(tài)超均無異常。有2例病例特別注明既往無頭孢曲松用藥史，并在膽囊內出現結石前近期內未使用其他可引起藥物性結石的藥物，包括其他頭孢菌素類藥、抗凝藥、雙嘧達莫片、環(huán)孢菌素等。

2.7 處理措施與轉歸

多數患者未經治療，僅3例16歲以內患兒予以碳酸氫鈉堿化尿液處理，1例患者服消炎利膽片、化石中成藥治療14天。

166例患者中160例停藥后最終結石消失，其中138例停藥1～4周結石自行消失，占86%，最快者停藥3 d，最慢者停藥4個月后結石消失，5例患者行膽囊切除術。

3 討論

頭孢曲松鈉在體內不經生物轉化而以原形通過肝、腎雙通道排出體外，約1/3是通過膽道排泄，在膽汁中有很高的濃度?，F已證實［2］，頭孢曲松鈉所致的膽囊結石中僅含少量的膽固醇和膽色素，96.4%的成分是頭孢曲松鈣鹽。當患者連續(xù)使用頭孢曲松鈉后，其中40%以原型沉積于膽汁中，由于膽囊對膽汁的濃縮作用，使該藥在膽囊內的濃度升高，導致膽酸池失去平衡，膽固醇容易形成膽固醇結石［2-4］。同時，呈過飽和狀態(tài)的頭孢曲松與膽汁中的無機成分——鈣結合后形成不溶性的頭孢曲松鈣，表現為膽囊內沉積物聲像，也稱膽道假性結石頭。當停用該藥后，膽汁中頭孢曲松鈉的濃度逐漸下降，膽囊內膽酸池又恢復平衡，頭孢曲松鹽溶解，隨膽汁逐漸排入腸道，膽囊內沉積物逐漸消失［5，6］。這類結石發(fā)生快，停藥后基本能快速自行消失。這也是文中檢索到的166例患者中，138例(83.1%)停藥后1～4周內結石自行消失的原因。

頭孢曲松鈉半衰期較長，t1/2為6～8 h。說明書要求“成人及12歲以上兒童通常劑量是1～2 g，1日只需使用1次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，劑量可增至4 g，1日1次”。但個別醫(yī)師在治療一般感染或預防用藥時，仍處方為頭孢曲松1日2次，1次2 g，甚至部分處方超劑量使用。結石是否發(fā)生及形成結石的量與給頭孢曲松藥劑量及療程相關，使用劑量越大，用藥持續(xù)時間越長，結石發(fā)生機會越大。從資料中可以看出，166例病例中確存在部分超劑量使用的情況，不合理用藥是引起假性膽囊結石的主要原因。

檢索到的頭孢曲松鈉引發(fā)膽囊結石的不良反應中，男性多于女性。有文獻對28例膽石癥伴炎癥需行腹腔鏡膽囊切除術患者，肌內注射頭孢曲松鈉1 g后，膽汁中頭孢曲松鈉的濃度進行了研究。測定結果顯示，男性患者膽汁中頭孢曲松鈉濃度明顯高于女性(男性均值為137.60 μg·mL-1，女性均值為 117.13 μg·mL-1，男性血藥濃度為 51.49 μg·mL-1，女性血藥濃度為47.86 μg·mL-1)，且膽汁中藥物濃度高出血藥濃度4倍［7］。那么本文中靜脈滴注頭孢曲松鈉后，男性患者膽囊結石不良反應發(fā)生率高于女性，是否與男性膽汁中濃度高有關，值得研究。

頭孢曲松鈉致膽囊結石易發(fā)于兒童。本文中16周歲以內的兒童及青少年54例，占總例數的32.5%。顏橙紅等研究的病例報道，頭孢曲松鈉引起的膽囊假性結石以小兒較多見，4～16歲者占58.7%［8］。Bor O等在2004年進行前瞻性研究報道［9］，在年齡為1個月 ～17歲的38例兒童中，頭孢曲松鈉治療10 d后超聲檢查發(fā)現，膽囊結石發(fā)生11例(28.9%)，膽囊泥沙3例(3.9%)，患兒伴有惡心嘔吐腹痛等反應，個別病例遲至60 d結石才消失。可見頭孢曲松鈉致膽囊結石在嬰幼兒中常見，值得臨床高度重視。

頭孢曲松鈉所致的假性結石在超聲表現方面可以與真性結石相鑒別［10］。孫忠實等也對頭孢曲松鈉的基本代謝及所致的膽囊結石癥做了初步闡述［11］。筆者檢索到的文獻中，有5例患者因頭孢曲松鈉誘發(fā)膽囊結石而行膽囊切除術。假性膽囊結石無手術指征，對診斷考慮此病的患者應密切觀察并做好醫(yī)患溝通，避免因為“錯誤”的B超報告而造成不合理的治療方案，甚至不必要的手術創(chuàng)傷。

綜上所述，臨床診治中應注意:(1)對B超提示有膽囊結石的病人應該仔細詢問其用藥史，警惕假性膽囊結石的發(fā)生。對有此用藥史的患者應建議停藥1～2周后復查，以排出假性膽囊結石的存在。(2)避免大劑量、長時間持續(xù)使用頭孢曲松鈉。因頭孢曲松鈉在膽汁中有較高的藥物濃度，但存在較大的個體差異［12］。所以在對特殊人群(如:新生兒、嬰兒、兒童、肝腎功能受損等患者)使用頭孢曲松鈉治療時更應嚴密觀察臨床癥狀。(3)嚴格遵守藥品說明書要求，規(guī)范用藥。(4)在聯合用藥時，若有可以影響頭孢曲松鈉排泄的藥物時，應及時調整其單次用藥劑量或用藥間隔，避免膽囊結石不良反應的發(fā)生應。

［1］Schaad UB，Wedgwood-Krucko J，Tschaeppeler H，et al.Reversible ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in children［J］.Lancet，1988，2(8625):1411.

［2］毛亞莉，張曉忠，劉 勇.頭孢曲松鈉所致結石1例［J］. 中國民康醫(yī)學，2006，18(4):155.

［3］萬俊清.超聲診斷藥物引起膽囊結石2例［J］.四川醫(yī)學，2008，29(8):1094.

［4］于紅梅.超聲顯像診斷頭孢曲松鈉致膽囊假性結石1 例分析［J］.中國誤診學雜志，2008，8(7):1744.

［5］時 偉，徐高楠，高 山，等.藥物性(頭孢菌類抗生素)膽囊結石的超聲影像診斷［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24(2):124.

［6］劉 燚，方 芳.頭孢曲松鈉致膽囊聲像圖改變的超聲特點分析［J］.云南醫(yī)藥，2010，31(1):73.

［7］尹玉琴，楊柳萌，徐貴麗，等.圍術期患者血液及膽汁中頭孢曲松鈉濃度的測定［J］.中國藥房，2002，13(7):417.

［8］顏橙紅，鄭哲嵐.頭孢曲松鈉相關性膽囊假性結石46例超聲特點分析［J］.浙江醫(yī)學，2009，31(9):1310.

［9］Bor O，Dinleyici EC，Kebapci M，et al.Ceftriaxone associated biliary sludge and pseudolithiasis during childhood:a prospective study［J］.Pediatr Int，2004 ，46(3):322.

［10］黃先會，何福果.超聲對使用頭孢曲松鈉及停藥后膽囊內沉積物變化的觀察［J］.中國超聲診斷雜志，2006，7(3):222.

［11］孫忠實，朱 珠.頭孢曲松鈉與鈣劑配伍問題之釋疑［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007，7(2):85.

［12］鄭驚雷，王在國，梁力建，等.膽道結石患者膽汁中頭孢曲松鈉的濃度分布研究［J］.醫(yī)學研究雜志，2009，38(8):64.