盧 虹，張桂芬，王 建，魏菊紅(蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院藥劑科，常熟 215500)

抗菌藥物是臨床上最常用的藥物，而頭孢菌素是抗菌藥物中應(yīng)用最廣的一類，其應(yīng)用涉及臨床各科，正確合理應(yīng)用是提高療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、減少或減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)生的關(guān)鍵。為了解我院頭孢菌素的使用情況，分析其使用合理性，特對(duì)我院近3年頭孢菌素的應(yīng)用情況進(jìn)行調(diào)查分析，為提高臨床合理用藥水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

資料來(lái)源于我院信息網(wǎng)提供的抗菌藥物出庫(kù)數(shù)據(jù)，包括:藥品名稱、商品名、規(guī)格、數(shù)量、劑型、銷售金額。

1.2 方法

1.2.1 藥物分類:依據(jù)《新編藥物學(xué)》(第16版)將頭孢菌素分為4代和β-內(nèi)酰胺類與含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑。

1.2.2 限定日劑量(DDD):是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，以《新編藥物學(xué)》(第16版)推薦的主要適應(yīng)證下成人日用藥劑量，書中未收載的以藥品說(shuō)明書推薦的成人日劑量并結(jié)合臨床習(xí)慣用量確定。DDDs=年消耗該藥品量/該藥的DDD，DDDs值越大，說(shuō)明該藥的使用頻率越高;DDC=年消耗該藥品的總金額/該藥的 DDDs，DDC值則能較好地反映同一種藥品價(jià)格漲跌情況。排序比=金額序號(hào)/DDDs序號(hào)，此比值反映銷售金額與用藥人數(shù)是否同步。比值接近1，說(shuō)明同步性良好，兼有社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益;比值 ＞1時(shí)，說(shuō)明其在同類藥中價(jià)格相對(duì)低廉;比值＜1時(shí)，說(shuō)明其價(jià)格相對(duì)較高。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:對(duì)2007—2010年所應(yīng)用的頭孢菌素類藥的品種、銷售金額、DDDs、DDC采用Excel XP軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 頭孢菌素類藥種數(shù)統(tǒng)計(jì)

按藥品通用名計(jì)算，我院2007—2010年中應(yīng)用34種頭孢菌素(其中注射劑24種，口服制劑10種)，其品種數(shù)依次為第3代＞第2代＞第1代＞第4代=復(fù)方制劑，見(jiàn)表1(頭孢西丁和頭孢美唑?yàn)轭^霉素類，但其抗菌譜和抗菌強(qiáng)度與第2代頭孢菌素相似，故歸列為第2代頭孢菌素類;頭孢米諾歸為第3代頭孢菌素;拉氧頭孢為氧頭孢類，因抗菌性能與第3代頭孢菌素相似，故歸列為第3代頭孢菌素類)。

表1 頭孢菌素類藥品種數(shù)統(tǒng)計(jì)Tab 1 Number of varieties of Cephalosporins

2.2 各年度頭孢菌素的銷售金額、構(gòu)成比及年增長(zhǎng)率

我院抗菌藥物的銷售金額占全部藥品的34.63%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道基本一致［1，2］;頭孢菌素的銷售金額占 23.01%;2008年各類藥品銷售金額的年增長(zhǎng)率最大，見(jiàn)表2。

表2 2007—2010年頭孢菌素的銷售金額(萬(wàn)元)、構(gòu)成比(%)及年增長(zhǎng)率(%)Tab 2 Consumption sum(10 000 yuan)，constituent rations(%)and annual growth rates(%)of cephalosporins during 2007-2010 period

2.3 2007—2010年各代頭孢菌素的銷售金額、DDDs、比例和DDC比較

從銷售金額來(lái)看，4年來(lái)第1代頭孢菌素占11.82%(第3位)，第2代占37.08%(最高)，第3代占33.80%(第2位)，第4代占9.11%(第4位)，復(fù)方制劑占8.19%(末位)。從 DDDs來(lái)看，4年來(lái)第 1代頭孢菌素占 40.88%(最高)，第 2代占27.80%(第2位)，第3代占26.98%(第3位)，第4代占1.55(末位)，復(fù)方制劑占 2.79%(第 4位)。從 DDC來(lái)看，第 4代 ＞復(fù)方制劑 ＞第2代 ＞第3代 ＞第1代;其中在2007—2008年，DDC值第3代 ＞第 2代;而在2009—2010年，由于品種結(jié)構(gòu)調(diào)整，DDC值第2代 ＞第3代，見(jiàn)表3。

表3 2007—2010年各代頭孢菌素的銷售金額(萬(wàn)元)、DDDs和 DDC(元/日)Tab 3 Consumption(10 000 Yuan)，DDDs and DDC(Yuan/Day)of different generations of cephalosporins during 2007-2010 period

2.4 2007—2010年不同給藥途徑頭孢菌素的銷售金額、DDDs、比例和DDC比較

4年來(lái)口服與注射頭孢菌素的銷售金額各占約16%和84%;其DDDs各占約75%和25%;其DDC值各為13.87和210.15元/日;口服頭孢菌素的銷售金額所占的比例前3年呈逐年增長(zhǎng)之勢(shì)，而第4年有所下降;注射類頭孢菌素則反之，見(jiàn)表4。

表4 2007—2010年不同給藥途徑頭孢菌素的銷售金額(萬(wàn)元)、DDDs、比例(%)和DDC(元/日)Tab 4 Consumption sum(10 000 Yuan)，DDDs，percentages(%)and DDC(Yuan/Day)of cephalosporins administered via different routes during 2007-2010 period

2.5 2007—2010年各口服頭孢菌素的銷售金額、DDDs、排序和DDC

4年來(lái)總的銷售金額和DDDs均居第1位是頭孢羥氨芐，其DDC均值為9.49元/日，DUI等于1;4年來(lái)總的銷售金額和DDDs居第2、3位分別是頭孢克肟和頭孢呋辛酯，其 DDC均值各為17.94和12.82元/日，DUI值分別為 0.67、1.5，見(jiàn)表5。2010年因江蘇省藥品集中招標(biāo)采購(gòu)和調(diào)價(jià)等因素，上述3種藥品的DDC值處于歷年中最低。

表5 2007—2010年各口服頭孢菌素的銷售金額(萬(wàn)元)、DDDs、排序和 DDC(元/日)Tab 5 Consumption sum(10 000 Yuan)，DDDs and their order and DDC(yuan/Day)of oral cephalosporins during 2009-2010 period

2.6 2007—2010年銷售金額排序前10位的頭孢菌素注射劑及其 DDDs、排序和 DDC

4年來(lái)銷售金額排序前3位的依次是:頭孢匹胺、頭孢孟多酯和頭孢吡肟;頭孢匹胺、頭孢孟多酯在2008年增加較快，在2009—2010年表現(xiàn)為下降;頭孢吡肟在2007年居第2位下降到2010年的第7位。4年來(lái)DDDs排序前3位的依次是:頭孢唑肟、頭孢西丁和頭孢匹胺;它們的 DUI值為 7、2、0.33;它們的DDC值分別為:106.23、145.74和289.36元/日。頭孢唑肟前3年基本持平，而2010年增長(zhǎng)迅猛;頭孢西丁前3年略有增長(zhǎng)，但2010年比2009年增長(zhǎng)近1倍;頭孢匹胺2008年呈現(xiàn)增長(zhǎng)，而后逐年下降。其他品種如頭孢替安、頭孢尼西、頭孢呋辛和頭孢地秦在4年中的銷售金額、DDDs和排序位次波動(dòng)較大，它們的 DUI值≥1，見(jiàn)表6。

3 討論

頭孢菌素是抗菌藥物中品種最多、銷售金額最高的一類藥物，目前已發(fā)展到第4代。這些藥物具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)、耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率較青霉素少見(jiàn)等優(yōu)點(diǎn)，已為臨床首選。4年來(lái)我院該類藥物的銷售金額占抗菌藥物和全部藥品的66.45%和23.01%，其中第3代頭孢菌素(包括復(fù)方制劑)的銷售金額約占42%、第2代約占37%、第1代約占12%、第4代約占9%。頭孢菌素總銷售金額逐年遞增，可能與該類藥物(特別是第2、3代)新規(guī)格、新品種不斷引入、使用頻率高、價(jià)格高有關(guān)。

表6 2007—2010年銷售金額(萬(wàn)元)排序前10位的頭孢菌素注射劑及其DDDs、排序、DDC(元/日)Tab 6 Top 10 cephalosporins for injection on the list of consumption sum(10 000 Yuan)，DDDs and their order and DDC(Yuan/Day)during 2007-2010

在第1代頭孢菌素中，頭孢羥氨芐作為口服制劑的代表，其銷售金額和DDDs均居首位。本品在臨床使用普遍，可能與其耐酸、口服吸收良好(空腹給藥吸收率可達(dá)90%)、價(jià)格適中有關(guān)。頭孢硫脒作為注射劑的代表，該藥特點(diǎn)是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有良好抗菌作用，體外對(duì)腸球菌屬有良好的作用，適用于呼吸道、皮膚軟組織等感染。

第2代頭孢菌素使用也呈上升趨勢(shì)，并以頭孢西丁為最多。該藥為半合成頭霉素類，一般歸為第2代頭孢菌素，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌和厭氧菌均具有抗菌作用，具有體內(nèi)分布廣、給藥后迅速到達(dá)胸水、腹水、膽汁中的特點(diǎn)，故得到臨床醫(yī)師的肯定，但不能透過(guò)血-腦脊液屏障。頭孢孟多酯使用次之，其進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為頭孢孟多而發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌有較強(qiáng)的抗菌活性，與頭孢唑林和頭孢噻吩相仿，白喉棒狀桿菌和革蘭陽(yáng)性厭氧菌均有良好的作用。頭孢尼西具有廣譜、長(zhǎng)效的特點(diǎn)，靜注后的 t1/2為2.6～4.6 h，24 h內(nèi)只需給藥1次，臨床使用方便，因此在2009年應(yīng)用迅速增加。頭孢呋辛為經(jīng)典第2代頭孢菌素，易透過(guò)血-腦脊液屏障，可用于磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致的腦膜炎的治療［3］，且常用于手術(shù)后切口感染，其注射劑的使用在前3年增長(zhǎng)迅猛，而在2010年出現(xiàn)顯著下降，其口服制劑使用頻率較高且平穩(wěn)，說(shuō)明雖該藥在臨床應(yīng)用日趨成熟，但其使用受到其他第2代頭孢菌素的制約。

第3代頭孢菌素的使用也逐年上升，2010年其DDDs最高(占36.24%)。該類藥物具有對(duì)各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用較強(qiáng)、對(duì)ESBLs(超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶)穩(wěn)定、膽汁和腦脊液中濃度高、基本無(wú)腎毒性等作用特點(diǎn)。臨床主要用于各種敏感菌的感染，如下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎和復(fù)雜尿路感染、盆腔炎性感染、骨關(guān)節(jié)炎、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等［3］。我院第3代頭孢菌素注射劑以頭孢匹胺、頭孢唑肟、頭孢地秦為主，口服制劑以頭孢克肟為首選。頭孢匹胺在4年中使用遙遙領(lǐng)先，因該藥按《江蘇省抗菌藥物臨床應(yīng)用管理規(guī)范》分級(jí)劃為二級(jí)管理，其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué):血中濃度高、且呈持續(xù)性、連續(xù)給藥無(wú)蓄積;大部分由膽汁排泄，膽汁中濃度大于血中濃度10倍;在肝膽組織中分布濃度高;在女性生殖系統(tǒng)、腹腔內(nèi)滲液、口腔和扁桃體組織、皮膚和燒傷軟組織及痰液中分布良好，因此在我院應(yīng)用廣泛。頭孢唑肟性質(zhì)與頭孢噻肟相近，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其他第3代頭孢菌素，但對(duì)銅綠假單孢菌作用較差，嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需增加。頭孢地秦具有免疫調(diào)節(jié)作用，可刺激淋巴細(xì)胞增生和分化，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活性，適用于免疫抑制患者感染的治療。頭孢克肟口服劑可與一些頭孢菌素注射劑組合進(jìn)行序貫治療［4］，與單純使用注射劑相比，其臨床療效相似而住院費(fèi)用大為降低，因此深受醫(yī)師的青睞。

第4代頭孢菌素以頭孢吡肟為代表，2007年使用相對(duì)較多，但隨后下降近半。頭孢吡肟不僅具有第3代頭孢菌素的抗菌性能，還對(duì)葡萄球菌(MRSA除外)、鏈球菌有抗菌作用，為特殊使用類抗菌藥物。由表6可見(jiàn)，2008年以后由于充分貫徹執(zhí)行《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2009］38號(hào))的文件精神，通過(guò)嚴(yán)格的抗菌藥物分級(jí)管理和控制使用，第4代頭孢菌素臨床應(yīng)用明顯減少，應(yīng)用合理性明顯提高。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉屬 β-內(nèi)酰胺類與 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，其DDDs 2007年處于第3位，但隨后其排序后移，應(yīng)用下降。本類藥物DDC相對(duì)較高，使用基本平穩(wěn)，適用于因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶而對(duì) β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥的細(xì)菌感染，否則會(huì)造成資源浪費(fèi)和增加患者的不良反應(yīng)。

由表5可見(jiàn)，頭孢羥氨芐和頭孢呋辛酯的 DDC適中，DUI≥1，說(shuō)明價(jià)廉物美。由表6可見(jiàn)，頭孢唑肟和頭孢西丁DDC值合理，它們的DUI值為7和2，說(shuō)明該2種藥在同類藥品中價(jià)格相對(duì)較低，應(yīng)用頻率較高，具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

有文獻(xiàn)報(bào)道，抗菌藥物尤其是第3代頭孢菌素的應(yīng)用，是ESBLs陽(yáng)性菌發(fā)生的危險(xiǎn)因素［5］，產(chǎn)ESBLs是第3代頭孢菌素大量使用所造成的嚴(yán)重后果;ESBLs陽(yáng)性菌株的耐藥性與相關(guān)抗菌藥物的消耗量顯著相關(guān)［6］;抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥存在內(nèi)在的因果關(guān)系，DDDs越大，細(xì)菌耐藥性越高［7，8］。研究證實(shí)［9］，通過(guò)控制或減少頭孢菌素的用量，可明顯減少或延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生;限制第3代頭孢菌素的使用，能顯著提高革蘭陰性桿菌的敏感性，減少ESBLs的產(chǎn)生。研究還發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生的ESBLs菌株不僅對(duì)第3代頭孢菌素、青霉素及氨曲南有較高的耐藥率(≥90%)，而且對(duì)氨基糖苷類、氟喹諾酮類(≥50%)和磺胺類也有較高的交叉耐藥性［10］。在第3代頭孢菌素等廣譜抗菌藥的選擇壓力下可誘導(dǎo)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生ESBLs，各種革蘭陰性桿菌被殺滅，革蘭陽(yáng)性球菌失去生物拮抗作用而大量生長(zhǎng)，耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌比例將會(huì)增加。因此必須加強(qiáng)對(duì)第3代頭孢菌素類藥物的使用管理。

就基層醫(yī)院而言，頭孢菌素注射劑的銷售金額及排序應(yīng)向著第1代和第2代頭孢菌素穩(wěn)態(tài)上升趨勢(shì)走，第3代和復(fù)方制劑則呈下降趨勢(shì)更為合理。在頭孢菌素注射劑銷售金額前10位的藥品中，第1代和第2代頭孢菌素有6個(gè)，說(shuō)明我院對(duì)頭孢菌素注射劑的使用趨向合理。第4代頭孢菌素和復(fù)方制劑占有份額較小，使用基本合理?？诜^孢菌素的 DDC值為13.87元/日，DDDs占約75%，給藥途徑選擇基本合理，符合治療學(xué)原則，即能口服的不注射，既節(jié)約了醫(yī)藥衛(wèi)生資源，又減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但4年來(lái)我院第3代頭孢菌素品種數(shù)最多，使用較廣，可能存在導(dǎo)致細(xì)菌耐藥快速發(fā)生和多重耐藥菌株出現(xiàn)的潛在危險(xiǎn)。故我院在貫徹執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的同時(shí)，規(guī)范抗菌藥物分級(jí)管理與使用，在藥物種類的選擇上應(yīng)以第1代頭孢菌素等基礎(chǔ)抗菌藥為主，嚴(yán)控第3代頭孢菌素等廣譜抗菌藥用于預(yù)防，要以口服給藥為首選，加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生和延緩細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生。

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