周自廣， 宋云煥 (鄭州市第一人民醫(yī)院皮膚科， 鄭州 450004;鄭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科;通訊作者，E-mail:zzg00669@6.com)

四價(jià)HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣的meta分析

周自廣1， 宋云煥2*(1鄭州市第一人民醫(yī)院皮膚科， 鄭州 450004;2鄭州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科;*通訊作者，E-mail:zzg2006619@126.com)

目的 評價(jià)四價(jià)HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣的有效性及安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE，EMBASE和CBM，納入所有關(guān)于四價(jià)HPV疫苗的隨機(jī)對照試驗(yàn)，由兩名研究者獨(dú)立提取資料并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件。 結(jié)果 共納入3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，包括11 450例女性，meta分析結(jié)果顯示:疫苗接種組尖銳濕疣的發(fā)病率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要不良反應(yīng)較輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)在疫苗組和對照組保持均衡。 結(jié)論 四價(jià)HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣安全有效。

四價(jià)HPV疫苗; 尖銳濕疣; 隨機(jī)對照試驗(yàn);meta分析

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是一種由人類乳頭瘤病毒(HPV)引起的性傳播疾病，其中90%以上與 HPV6，11，16，18 型感染有關(guān)［1］。由于目前尚無特異抗HPV的方法，故本病的治療主要是運(yùn)用物理及化學(xué)的方法去除肉眼可見的疣體，但這些治療同時(shí)也存在比較嚴(yán)重的副作用(如潰瘍、瘢痕等)及較高的復(fù)發(fā)率。近年以HPV感染為出發(fā)點(diǎn)研制HPV疫苗成為熱點(diǎn)，2006年6月8日，Merck公司開發(fā)的四價(jià) HPV6，11，16，18疫苗 Gardasil獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，旨在預(yù)防由這些亞型HPV引致的宮頸癌及尖銳濕疣。本研究旨在對四價(jià)HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣的有效性及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料及方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 健康人群，入組時(shí)對相關(guān)類型HPV呈血清反應(yīng)陰性和聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)陰性，入組后分為疫苗接種組與對照組。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組接種四價(jià)HPV疫苗，對照組使用安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 尖銳濕疣的發(fā)病率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館(2010年第1期)、Cochrane協(xié)作網(wǎng)隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、MEDLINE(1966－2010)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(1974－2010)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978－2010)。檢索詞:human papillomavirus vaccine and quadrivalent，限定為隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)評價(jià) 由兩名研究者用統(tǒng)一的表格獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估和交叉核對。如遇分歧通過討論或咨詢第三人解決。各研究的方法學(xué)質(zhì)量分析按照:①是否正確采用隨機(jī)分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正確實(shí)施;③是否報(bào)道失訪情況;④分配隱藏情況;⑤是否采用意向性分析進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 納入研究有足夠相似性時(shí)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件進(jìn)行meta分析，否則采用描述性分析。采用卡方檢驗(yàn)分析各試驗(yàn)結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以P≤0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn);當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。納入的計(jì)數(shù)資料計(jì)算相對危險(xiǎn)度(RR)、疫苗效力(VE=1－RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2.1 入選試驗(yàn)基本情況 共檢索文獻(xiàn)46篇，通過閱讀題目和摘要，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)12篇，進(jìn)一步閱讀全文，又排除9篇，最終3篇文獻(xiàn)［2－4］符合納入標(biāo)準(zhǔn)。3篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，共納入11 450位女性，年齡15－26歲，受試者分別于入組第1天、第2個(gè)月、第6個(gè)月肌注四價(jià)HPV疫苗或安慰劑(見表1)。

表1 各納入研究的基本情況Tab 1 The general information of enrolled studies

2.2 試驗(yàn)方法的質(zhì)量評估 3篇文獻(xiàn)所采用的隨機(jī)方法恰當(dāng)，均為雙盲，并具體描述了剔除與退出的數(shù)量和理由，按Jadad量表評分3篇文獻(xiàn)均為5分，屬高質(zhì)量研究。僅有1篇文獻(xiàn)［3］分配隱藏恰當(dāng)，另2 篇［2，4］未述及(表 1)。

2.3 療效分析 三項(xiàng)研究［2－4］均報(bào)告了尖銳濕疣的發(fā)病情況，主要采用符合方案數(shù)據(jù)分析(per-protocol population，PP)疫苗的療效，同時(shí)三項(xiàng)研究還應(yīng)用了意向性分析(intention-to-treat，ITT)。

在PP人群中，疫苗組無一例發(fā)生尖銳濕疣，而安慰劑組分別有48例、3例和45例發(fā)生了尖銳濕疣。3項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.32，表明各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(圖1)。合并效應(yīng)量 RR 為 0.02［95%CI(0.00，0.08)］，P＜0.000 01，表明疫苗接種組尖銳濕疣的發(fā)病率低于對照組，疫苗保護(hù)效果為98%［95%CI(92% －100%)］(表2)。

圖1 四價(jià)HPV疫苗與安慰劑比較的meta分析Fig 1 Meta-analysis of quadrivalent HPV vaccine versus placebo

表2 HPV疫苗接種3－5年后對尖銳濕疣的保護(hù)效果Tab 2 Protective effect of HPV vaccine on condyloma acuminatum after vaccination for 3－5 years

在ITT人群中，疫苗組共有37例發(fā)生尖銳濕疣，安慰劑組分別有86例、4例、82例發(fā)生尖銳濕疣。meta分析合并 RR 為 0.22［95%CI(0.15，0.31)］，P＜0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。疫苗保護(hù)效果為78%［95%CI(69% －85%)］(表2)。

2.4 不良反應(yīng) 疫苗接種組最常見的不良事件是與注射部位有關(guān)的不良反應(yīng)，如局部紅腫、疼痛以及麻木等，多為輕度。系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道最多的有頭痛、眩暈、體溫升高、疲乏、肌痛及胃腸道反應(yīng)等，大多為輕中度。嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，無與疫苗相關(guān)的死亡報(bào)道。

3 討論

尖銳濕疣是一種由HPV引起的性傳播疾病，國外發(fā)病率占性病的第2位，國內(nèi)發(fā)病率僅次于非淋菌性尿道炎和淋病，占性傳播疾病的第3位［5］。本病與生殖器癌的發(fā)生有一定的關(guān)系，故積極有效的治療具有重要意義。目前的治療主要包括咪喹莫特、鬼臼毒素局部外用及冷凍、激光、電外科和手術(shù)切除等［6］，但這些治療同時(shí)也存在比較嚴(yán)重的副作用(如潰瘍、瘢痕等)及較高的復(fù)發(fā)率。因此，以HPV感染為出發(fā)點(diǎn)，在全世界范圍內(nèi)使用HPV預(yù)防性疫苗可能是防治HPV感染的最好辦法。

本次研究系統(tǒng)評價(jià)了四價(jià)HPV疫苗預(yù)防尖銳濕疣的有效性及安全性。共納入3個(gè)RCT，包括11 450位女性，受試者分別肌注四價(jià)HPV疫苗或安慰劑，隨訪時(shí)間為3－5年。結(jié)果顯示:在PP人群中無一例發(fā)生尖銳濕疣，而安慰劑組有96例發(fā)生了尖銳濕疣，疫苗接種組尖銳濕疣的發(fā)病率低于對照組，疫苗保護(hù)效果為98%［95%CI(92% －100%)］。四價(jià)HPV疫苗最常見不良事件是局部紅腫、疼痛及麻木等反應(yīng)，多為輕度，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，無與疫苗相關(guān)的死亡報(bào)道。

總之，四價(jià)HPV疫苗預(yù)防相關(guān)類型HPV引起的尖銳濕疣安全有效。但本研究尚存在以下問題:①四價(jià)HPV疫苗最主要的目的是預(yù)防宮頸癌，尖銳濕疣是第二考慮。但生殖系統(tǒng)HPV感染主要通過性行為傳播，男性是否有必要接種?②四價(jià)HPV疫苗對于未感染的年輕人群有效，對已感染者有無治療作用?③3項(xiàng)研究僅納入15－26歲女性，目標(biāo)人群以外人群是否適宜接種?安全性如何?④預(yù)防性HPV疫苗的保護(hù)持續(xù)時(shí)間?遠(yuǎn)期療效如何?今后尚需更多的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。

［1］ Burchell AN，Winer RL，F(xiàn)ranco EL，et al.Chapter 6:Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection［J］.Vaccine，2006，24(Suppl 3):S52 － S61.

［2］ Garland SM，Hernandez-Avila M，Wheeler CM，et al.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases［J］.N Engl J Med，2007，356(19):1928 －1943.

［3］ Villa LL，Costa RL，Petta CA，et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up［J］.Br Cancer，2006，95(11):1459 －1466.

［4］ Perez G，Lazcano-Ponce E，García PJ，et al.Safety，immunogenicity，and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6，11，16，18)L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women［J］.Int J Cancer，2008，122(6):1311 － 1318.

［5］ 倪容之，劉玉峰.現(xiàn)代皮膚性病治療學(xué)［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2005:693.

［6］ Centres for Disease Control and Prevention.Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006.Human papillomavirus infection［J］.MMWR，2006，55(RR －11):62 －67.

Efficacy and safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine for preventing condyloma acuminatum:a meta analysis

ZHOU Zi-guang1，SONG Yun-huan*(1Dept of Dermatology，F(xiàn)irst People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450004，China;2Dept of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)irst People’s Hospital of Zhengzhou;*Corresponding author，E-mail:zzg2006619@126.com)

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of prophylactic quadrivalent human papillomavirus(HPV)vaccine in the prevention of condyloma acuminatum.MethodsBy searching Cochrane library，MEDLINE，EMBASE，CBM，the randomized controlled trials(RCTs)about prophylactic quadrivalent HPV vaccine were included.Two researchers independently reviewed the data and assessed the quality.The data were inputted and analyzed by RevMan 4.2 software.ResultsThree randomized controlled trials(RCT)involving 11 450 women met the inclusion criteria.The meta analysis showed that the incidence of condyloma acuminatum was significantly lower in quadrivalent HPV vaccine group than in control group.The majority of adverse events were minor.The incidence of serious adverse events was balanced between vaccine group and control group.ConclusionQuadrivalent HPV vaccine is effective and safe in preventing condyloma acuminatum.

quadrivalent human papillomavirus vaccine;condyloma acuminatum;randomized controlled trial;meta analysis

R752.53

A

1007 －6611(2011)01 －0081 －03

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.022

周自廣，男，1975－03生，碩士.

2010－10－26］