莊太鳳 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院兒科NICU， 北京 100026)

糖原累積癥－Ⅰ型的臨床和基因研究新進(jìn)展

莊太鳳 (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院兒科NICU， 北京 100026)

糖原貯積?、裥? 外顯子; 低血糖癥

糖原累積癥－Ⅰ型(glycogen storage disease typeⅠ，GSD-Ⅰ，Von Gierke 病，MIM23220)的發(fā)病率是1/100 000－1/400 000，占整個(gè)GSD的25%左右［1］。1929 年 Von Gierke就描述了 GSD-Ⅰ型的臨床表現(xiàn)和病理改變，1952年Cori提出GSD-Ⅰ型的缺陷酶是葡萄糖－6－磷酸酶(glucose-6-phosphatase catalytic，G6PC)。本文旨在提高對 GSD-Ⅰ型的臨床和基因研究新進(jìn)展的認(rèn)識，為臨床診斷本病提供幫助。

1 病因和病理

GSD-Ⅰ型是由于肝臟、腎臟和腸道黏膜等組織中G6PC活性缺乏所致，而G6PC活性缺乏是由于G6PC基因突變所致。目前GSD-Ⅰ型被分為4個(gè)亞型，即 GSD-Ⅰa 型、GSD-Ⅰb 型、GSD-Ⅰc 型和 GSD-Ⅰd型。其中GSD-Ⅰa型是由于人G6PC活性位點(diǎn)缺陷和/或保護(hù)G6PC活性位點(diǎn)的穩(wěn)定蛋白缺陷。GSD-Ⅰb型1968年首先由Senior和Loridan描述其臨床表現(xiàn)，1980年證實(shí)GSD-Ⅰb型是由于人葡萄糖－6－磷酸微粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)缺陷所致，2003年有學(xué)者認(rèn)為GSD-Ⅰb患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞凋亡導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量減少。GSD-Ⅰc型是1983年由Nordlie首先描述其臨床表現(xiàn)，GSD-Ⅰc型是由于人微粒體內(nèi)磷酸鹽或焦磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷所致。GSD-Ⅰd型目前推測是人微粒體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，但尚無定論［2］。

正常狀態(tài)下糖原分解和糖異生產(chǎn)生6－磷酸葡萄糖，6－磷酸葡萄糖必須通過G6PC系統(tǒng)分解為葡萄糖(90%左右)，葡萄糖－6－磷酸酶缺乏時(shí)，GSD-Ⅰ型患者僅能獲得由糖原脫支酶分解糖鏈分支處(糖原1，6－糖苷鍵)所產(chǎn)生的少量葡萄糖(僅8%)，所以本病會造成嚴(yán)重的空腹低血糖。低血糖促進(jìn)胰高血糖素和腎上腺皮質(zhì)激素等升糖激素分泌，但卻不能升高血糖，因?yàn)檫@些升糖激素刺激蛋白分解，加速糖異生，刺激糖原分解，生成大量6－磷酸葡萄糖，再次合成糖原或進(jìn)入糖酵解途徑。異常的糖異生和糖酵解代謝使丙酮酸和乳酸堆積，造成乳酸酸中毒。低血糖使胰島素降低，促進(jìn)外周脂肪分解，同時(shí)乙酰CoA堆積，導(dǎo)致高血脂和脂肪肝。6－磷酸葡萄糖堆積促進(jìn)戊糖旁路代謝，生成過量的5－磷酸核糖，從而促進(jìn)嘌呤代謝，使其終產(chǎn)物尿酸增多，同時(shí)由于乳酸競爭腎臟的陰離子通道使尿酸排泄減少，造成高尿酸血癥。GSD-Ⅰ型患者的肝臟病理檢查可見肝細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)充滿具有正常形態(tài)和結(jié)構(gòu)的糖原和脂肪顆粒，特征性是肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，但無肝纖維化表現(xiàn)。

2 臨床表現(xiàn)

GSD-Ⅰ型的特征性表現(xiàn)是低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸血癥和高脂血癥。新生兒期易出現(xiàn)低血糖和乳酸酸中毒;出生3－4月時(shí)出現(xiàn)肝進(jìn)行性腫大和/或低血糖抽搐;患者特殊表觀是“娃娃臉”、四肢細(xì)小、身材矮小和腹部明顯膨隆，運(yùn)動不耐受，乏力，腎臟對稱性腫大;脾臟和心臟正常。兒童期可出現(xiàn)高尿酸血癥，但青春期前很少出現(xiàn)痛風(fēng)。肝轉(zhuǎn)氨酶一般正?；蜉p度升高?？砂l(fā)生不明原因的腹瀉。GSD-Ⅰ型患者的血小板膜釋放二磷酸腺苷(ADP)能力降低，血小板聚集和黏附功能障礙，患者通常易發(fā)生皮膚青腫和鼻衄［3］。

GSD-Ⅰ型患者的空腹低血糖的臨床表現(xiàn)輕重不一，少數(shù)患兒在重癥低血糖時(shí)可伴發(fā)低血糖驚厥，但也有GSD-Ⅰ型患者的血糖降至10 mg/dl以下，也不出現(xiàn)明顯的低血糖臨床癥狀，2003年Shieh報(bào)道葡萄糖－6－磷酸酶除在肝臟分布外，隨著年齡的增長也會逐漸分布于除肝臟外的其他臟器，所以隨年齡增長，葡萄糖－6－磷酸水解酶會在肝臟以外的其他臟器生成，而GSD-Ⅰ型患者的低血糖發(fā)作次數(shù)也會隨年齡的增長而逐漸減少［4］。GSD-Ⅰ型患者的四肢伸側(cè)可見皮膚黃色瘤，眼底視網(wǎng)膜周圍可見散在的黃色斑點(diǎn)狀物。GSD-Ⅰ型患者甘油三脂明顯升高導(dǎo)致乳糜血清、膽固醇和磷脂升高。極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白升高;載脂蛋白B、C和E增高，載脂蛋白A和D降低/正常;肝臟組織學(xué)可見肝細(xì)胞腫脹，細(xì)胞內(nèi)充滿糖原和脂肪，出現(xiàn)大而明顯的脂肪空泡，但一般無肝纖維化。

除了以上表現(xiàn)外，GSD-Ⅰb型患者的中性粒細(xì)胞減少和功能缺陷，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染，表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍、腸黏膜潰瘍和炎癥性腸病，也會出現(xiàn)類Crohn’s病和回腸結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)［5］。GSD-Ⅰ型是主要累及肝臟的多器官系統(tǒng)累及性疾病?；颊叩那啻浩谘舆t;女性患者超聲下可見多囊卵巢，但不伴痤瘡和多毛癥;長期的高尿酸血癥持續(xù)到青春期會并發(fā)痛風(fēng);長期的高脂血癥易合并胰腺炎，易患動脈粥樣硬化;青春期前患者的骨礦物質(zhì)量明顯減少、骨齡落后和骨質(zhì)疏松。GSD-Ⅰ型患者在20－30歲時(shí)，大部分并發(fā)肝腺瘤，肝腺瘤可出現(xiàn)內(nèi)出血和惡性變［6］。GSD-Ⅰ型患者20歲左右多會出現(xiàn)蛋白尿，部分患者出現(xiàn)高血壓、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著和肌酐清除率改變。腎功能不全早期表現(xiàn)為腎小球高濾過、腎血漿流量增加和腎小管源蛋白尿，晚期出現(xiàn)灶性節(jié)段性腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，部分患者出現(xiàn)腎功能惡化和進(jìn)行性腎衰，需要透析和腎移植。其他腎臟并發(fā)癥有淀粉樣變、類Fanconi綜合征、低枸櫞酸鹽尿癥、高鈣尿癥和遠(yuǎn)端腎小管酸化缺陷。女性GSD-Ⅰ型患者懷孕時(shí)腎臟灌注增加，體形改變，可導(dǎo)致腎功能惡化;懷孕期還會出現(xiàn)難治性高脂血癥、肺動脈高壓、心功能衰竭，甚至死亡［7，8］。

GSD-Ⅰ型患者的大腦可以通過乳酸代謝獲得能量，所以患者的身體各部分比例和智力多正常;如果低血糖和酸中毒頻繁發(fā)作，可導(dǎo)致腦損傷和智力障礙［9］。GSD-Ⅰ型患者長期的慢性病病變可影響鐵劑吸收而導(dǎo)致缺鐵性貧血，GSD-Ⅰa型患者也可能與鐮狀細(xì)胞性貧血相關(guān)［10］。1994年美國和加拿大學(xué)者Talente等曾報(bào)道20余例未進(jìn)行正規(guī)治療的成年期GSD-Ⅰa型患者，提出GSD-Ⅰa型患者中有100%出現(xiàn)肝腫大和甘油三酯升高、93%出現(xiàn)γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、90%出現(xiàn)身材矮小、89%出現(xiàn)高尿酸血癥、81%出現(xiàn)貧血、76%出現(xiàn)血清膽固醇升高、75%發(fā)現(xiàn)肝腺瘤、67%有蛋白尿和微量白蛋白尿、65%有腎鈣質(zhì)沉著、61%出現(xiàn)堿性磷酸(酯)酶升高、27%出現(xiàn)骨量減少或骨折;GSD-Ⅰb型患者中100%出現(xiàn)嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染和齒齦炎［11］。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 血生化檢查 可見低血糖、乳酸血癥、低磷血癥、高脂血癥和高尿酸血癥等，肝功能多正常。2003年美國學(xué)者Wolf等報(bào)道，運(yùn)用生物素化物酶檢測系統(tǒng)測定GSD-Ⅰa型患者的血液中血生物素化物酶活性明顯升高，具體意義不詳［12］;2004年日本學(xué)者Urushihara等提出轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的高表達(dá)與GSD-Ⅰ型相關(guān)性腎間質(zhì)纖維化有關(guān)［13］，所以檢測轉(zhuǎn)化生長因子β可以對GSD-Ⅰ型相關(guān)性腎間質(zhì)纖維化進(jìn)行早期診斷。

3.2 尿檢查 2003年香港學(xué)者Law等報(bào)道GSD-Ⅰb型患者的尿3－甲基戊二酸和3－甲基戊烯二酸排泄增多，這兩個(gè)指標(biāo)與血乳酸和血糖水平呈正相關(guān)［14］。

3.3 X線檢查 X線檢查可見骨質(zhì)疏松。2003年荷蘭學(xué)者Rake報(bào)道GSD-Ⅰa型患者在兒童期的骨密度正常，但青春期和成人期骨密度明顯下降，其中骨成熟延遲是骨量減少的主要原因，他還報(bào)道大約29%的GSD-Ⅰa型患者有低鎂血癥，34%的患者有高鈣尿，提示腎小管重吸收磷酸鹽減少［15］。

3.4 B超檢查 可見肝臟和腎臟腫大，肝臟有單個(gè)或多個(gè)腺瘤。幾乎所有的GSD-Ⅰ型女性患者用B超檢查都可以發(fā)現(xiàn)多發(fā)卵巢囊腫，但是臨床上無多發(fā)性卵巢囊腫的癥狀。

3.5 GSD-Ⅰ型患者的糖耐量試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié)果呈典型糖尿病特征。胰高血糖素或腎上腺素試驗(yàn):均不能使患者血糖明顯上升，注射胰高血糖素后，可見血乳酸明顯升高。半乳糖/果糖耐量試驗(yàn):因半乳糖/果糖不能轉(zhuǎn)化為葡萄糖，故血糖水平不升高。以上試驗(yàn)的變異性較大。

3.6 確診 GSD-Ⅰ型確診需檢測到肝臟組織中糖原量增加，肝臟葡萄糖－6－磷酸酶活性降低。產(chǎn)前診斷可在胎齡18－22周左右進(jìn)行，方法:進(jìn)行胎兒肝活檢，測定葡萄糖－6－磷酸酶活性。

4 基因研究

G6PC是一個(gè)35 kD的單體蛋白，基因定位于17q21，葡萄糖－6－磷酸微粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的基因定位于11q23;檢索基因庫，目前發(fā)現(xiàn)與GSD-Ⅰa相關(guān)的G6PC基因突變大約有84種。

中國GSD-Ⅰa型患者的葡萄糖－6－磷酸酶的頻發(fā)突變?yōu)?27 G→T和R83H。同時(shí)727 G→T突變占韓國GSD-Ⅰa型患者的81%。西非GSD-Ⅰa型患者的頻發(fā)突變是純合子R83C［16］，日本GSD-Ⅰb型患者的頻發(fā)突變是 G6PT1和 W118R，法國GSD-Ⅰb型患者的頻發(fā)突變是855T→C(L229P)，與G6PC蛋白質(zhì)穩(wěn)定性相關(guān)的突變?yōu)閜.Thr16Arg和p.Tyr209Cys。檢索基因庫目前發(fā)現(xiàn)的與 GSD-Ⅰa型相關(guān)的G6PC突變包括51種錯(cuò)義突變，9種無義突變，4種剪接點(diǎn)突變，11種小缺失突變，4種小插入突變，1種小indels突變和2種復(fù)雜基因重排和倒置(complex rearrangement and inversion)突變。

5 診斷

GSD-Ⅰ型的診斷需依靠臨床表現(xiàn)、乳酸血癥和高脂血癥。空腹和餐后給予胰高血糖素或腎上腺素血糖無變化，乳酸水平明顯升高。必要時(shí)進(jìn)行肝臟活檢，測定G6PC或轉(zhuǎn)位酶活性缺陷。目前G6PC基因突變研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分與種族相關(guān)的突變熱點(diǎn)，可以進(jìn)行基因突變篩查和診斷。

6 治療現(xiàn)狀

GSD-Ⅰ型治療包括全靜脈營養(yǎng)療法、日間多次少量進(jìn)食和夜間持續(xù)鼻胃管內(nèi)滴入高碳水化合物。目前最常用的治療為每4－6 h口服生玉米淀粉混懸液(約2 g/kg)，替代以上治療，以維持血糖水平在65－85 mg/dl左右為宜。以上治療都可以有效地改善GSD-Ⅰ型患者的臨床表現(xiàn)，如改善生長發(fā)育、回縮肝臟和穩(wěn)定病情。GSD-Ⅰb型患者在以上治療的基礎(chǔ)上，還需要應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子防治細(xì)菌感染。但是有學(xué)者報(bào)道對于GSD-Ⅰb型的患者，長期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療，可能會并發(fā)急性骨髓性白血病［17］。

GSD-Ⅰ型患者的早期診斷和早期有效的治療能改善疾病預(yù)后，但不能完全避免長期并發(fā)癥的發(fā)生。一些早期治療的GSD-Ⅰ型患者，成年后仍然會患肝腺瘤和腎病，而進(jìn)行性肝腺瘤是肝臟移植的指征。GSD-Ⅰb型患者進(jìn)行肝移植后，中性粒細(xì)胞數(shù)量仍然很低，但患者的感染幾率明顯減少，生長發(fā)育明顯改善，說明肝臟移植可以改善GSD-Ⅰb型患者的白細(xì)胞功能。2004年意大利學(xué)者Panaro提出GSD-Ⅰa型患者如果同時(shí)合并終末期腎病時(shí)可以考慮腎臟透析和肝腎聯(lián)合移植［18］。據(jù)報(bào)道，積極治療高尿酸血癥和腎盂腎炎，可以防治腎鈣質(zhì)沉著和繼發(fā)性腎臟損傷，2003年日本學(xué)者報(bào)道遠(yuǎn)端腎小管酸中毒與復(fù)發(fā)性腎結(jié)石密切相關(guān)，血清尿酸和檸檬酸鹽水平與腎結(jié)石的形成正相關(guān)，應(yīng)用別嘌醇和枸櫞酸鉀可以降低血清尿酸和檸檬酸鹽水平［19］。2002年意大利學(xué)者報(bào)道應(yīng)用ACEI類藥物，如雷米普利治療，可以減輕 GSD-Ⅰ型相關(guān)性蛋白尿［20］。2003 年美國學(xué)者提出在改善GSD-Ⅰ型患者的高脂血癥后，可以比較安全地應(yīng)用生長激素治療GSD-Ⅰ型相關(guān)性身材矮?。?1］?；蛑委熀兔柑娲煼壳罢诜e極探索中，為治療GSD-Ⅰ提供了更廣闊的前景。

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1007 －6611(2011)01 －0091 －04

10.3969/J.ISSN.1007 －6611.2011.01.025

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30900803)

莊太鳳，女，1973－01生，博士，主治醫(yī)師，E-mail:hope19982002@sina.com.

2010－10－18］