邢維新，田振軍

攜氧球蛋白及其在體育科學中的應用展望

邢維新1，2，田振軍2

目的：探討攜氧球蛋白在體育科學中的應用前景。方法：采用文獻綜述和前瞻性分析相結合，對攜氧球蛋白的研究進展進行回顧分析，并展望攜氧球蛋白在體育科學中的應用前景。結果與結論：攜氧球蛋白包括血紅蛋白、肌紅蛋白、腦紅蛋白和胞紅蛋白。它們均含有一個鐵卟啉環(huán)結構，可以可逆性結合氧或二氧化碳等氣體分子。攜氧球蛋白在體育科學中具有廣闊的應用前景，對攜氧球蛋白的進一步研究將有利于機體氧運輸、氧代謝和氧利用的研究引向深入，為諸多缺血缺氧性疾病的防治以及運動誘導的缺血缺氧性損傷的機理研究提供理論依據(jù)。

攜氧球蛋白；血紅蛋白；肌紅蛋白；腦紅蛋白；胞紅蛋白；體育科學

長期以來，攜氧球蛋白一直被認為分為兩類，一類是紅細胞中的血紅蛋白（Hemoglobin，Hb），另一類是肌肉中的肌紅蛋白（Myoglobin，Mb），且以往的研究主要集中在他們的結構、分布、生理功能以及與機體氧代謝關系等方面。德國學者Burmester等于2000年在Nature上首次報道，在人和小鼠腦內存在一類新的攜氧球蛋白——腦紅蛋白（Neuroglobin，NGB）[1]，人們才認識到脊椎動物中存在著第三種攜氧球蛋白。NGB能夠可逆地結合氧，且與氧有很高的親和力，可特異性向腦組織供氧。2002年以來研究發(fā)現(xiàn)，脊椎動物中存在著第四種攜氧球蛋白——胞紅蛋白（Cytoglobin，CGB），它能夠可逆性結合氧，幾乎存在于脊椎動物所有的體細胞內[2]。本文擬對攜氧球蛋白的生物學特征及其調控研究以及醫(yī)學領域的應用進展進行文獻追蹤和梳理，并對他們在體育科學中的應用前景進行展望。

1 攜氧球蛋白的生物學特征研究

1.1 攜氧球蛋白的結構與分布

攜氧球蛋白家族是含有鐵卟啉環(huán)結構的一類蛋白質，可以可逆性結合氧或二氧化碳等氣體分子。Hb基因α鏈定位于16p13，β鏈定位于11p15，含有3個外顯子和2個內含子。其蛋白結構是由4條多肽鏈組成，即2條α鏈（每條α鏈含141個氨基酸殘基）和2條β鏈（每條β鏈含146個氨基酸殘基），分子量約為64KD。Mb基因定位于22q13，也含有3個外顯子和2個內含子的結構。蛋白結構含有153個氨基酸殘基，分子量約為17 KD。NGB和CGB在結構上與Hb和Mb有較大的差異。在基因水平，NGB基因定位于染色體14q24，CGB基因定位于染色體17q25上，均含有4個外顯子和3個內含子。NGB和CGB DNA結構是經(jīng)典的“螺旋三明治”折疊結構。在蛋白結構上，人和小鼠的NGB含有151個氨基酸，分子量為17 KD，而CGB含有190個氨基酸，分子量為20.9 KD，與Hb、Mb（140～153個氨基酸）相比，在氨基末端和羧基末端各多出約20個氨基酸。這些結構上的差異提示了攜氧蛋白質在早期進化中的多樣性和功能上的不同。

Hb和Mb分別存在于血液和骨骼肌與心肌中。NGB主要分布在神經(jīng)元中。Kawada和Reuss等學者通過Northern Blot、Dot Blot及RT-PCR等方法研究發(fā)現(xiàn)，NGB和NGBmRNA在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和新陳代謝旺盛的生殖內分泌器官廣泛表達[3-5]。在腦中特異性分布于大腦皮質、海馬、丘腦、下丘腦、嗅球和小腦[4]。Hundahl CA等研究發(fā)現(xiàn)，NGB在腦組織梨形皮質、杏仁體中央核、內側視前區(qū)、視交叉上核、下丘腦室旁核、穹隆周核和外側下丘腦等部位表達強烈[6]。Ostojic J等通過免疫定位實驗發(fā)現(xiàn)，NGB和CGB在人類和犬科動物眼內的虹膜、睫狀肌、鞏膜竇、晶狀體、小梁網(wǎng)均有分布[7]。Burmester等采用Northern Blot研究發(fā)現(xiàn)，CGB在人體各種組織及發(fā)育階段均有表達，尤其以心臟、胃、膀胱和小腸顯著[2]。Man KN等研究發(fā)現(xiàn)，CGB在多種器官的纖維原細胞和肝星形細胞中均有分布[8]。NGB亞細胞主要定位于胞質、線粒體周圍、內質網(wǎng)和高爾基復合體的管腔外側[9]。而CGB在胞核[3]和胞漿中均有分布[10-11]。新近研究發(fā)現(xiàn)，CGB在神經(jīng)組織中胞核、胞質和線粒體內均有分布[12]。

作者單位：1.麗江師范高等?？茖W校體育系，云南麗江674100；2.陜西師范大學體育學院，陜西西安710062。

1.2 攜氧球蛋白的生理功能

由于在結構和進化等方面的不同，四種攜氧球蛋白的功能也有所不同。Hb用于滿足全身氧供應需求。研究發(fā)現(xiàn)Hb還具有清除NO的作用[13]。Mb不僅能夠貯存氧氣，還具有促進氧氣進入線粒體、清除細胞內的NO和O2-、維持細胞內的穩(wěn)態(tài)等功能[14]。NGB參與氧轉運、氧貯存，與氧氣有較高的親和力，可作為NO和活性氧的清除劑[7]，還可能具有氧感受器[15]和氧化酶的功能[16]。CGB呈六配位脫氧亞鐵（Fe2+）形態(tài)，具有較強的氧親和力，且可能具有氧載體與儲氧、氧感受器、一氧化氮解毒、抗氧自由基、生物酶、減輕細胞缺氧損傷和神經(jīng)保護等功能[17-18]。

1.3 攜氧球蛋白的生物學調控

攜氧球蛋白是含有鐵卟啉環(huán)的蛋白家族，可以可逆的結合氧，因此，缺氧和血紅素均可調控其生成。

1.3.1 低氧刺激通過HIF調控攜氧球蛋白表達 缺氧是對機體的異常刺激，機體通過特定的感受系統(tǒng)感受缺氧后，會發(fā)生一系列生理反應，低氧誘導因子-1（HIF-1）在缺氧應答中居于核心地位。Semenza首次證實在低氧環(huán)境下，通過HIF-1轉錄激活機制可誘導EPO的基因轉錄表達增多，以增強Hb含量[19]。Hoppeler通過對未經(jīng)訓練的健康人在低氧狀態(tài)下（相當于3 850 m）進行6周耐力訓練后，發(fā)現(xiàn)其骨骼肌HIF-1αmRNA出現(xiàn)明顯的上調，并進一步導致VGEFmRNA、MbmRNA表達的增加，而在正常氧狀態(tài)下則沒有觀察到這個結果[20]?？梢?，HIF-1可活化控制Mb合成的基因。NGB5′端非編碼區(qū)中存在數(shù)個與HIF-1結合的序列5-RCGTG-3片段，低氧時HIF-1可促進NGB基因的轉錄，使NGB得以高度表達。Fordel等研究認為，CGB是一個缺氧誘導基因，長期缺氧可使CGB的表達升高，其機制是通過HIF-1來調控的[21]。

1.3.2 血紅素對攜氧球蛋白的調控 鐵是合成Hb的必需原料，人每天合成Hb所需的鐵主要來自于破壞的紅細胞。衰老的紅細胞被巨噬細胞吞噬后，Hb被消化而釋出血紅素中的Fe2+，釋出的鐵即與鐵蛋白結合，在血漿銅藍蛋白的作用下氧化成Fe3+，之后與轉鐵蛋白（transferrin，Tf）結合被轉運到各組織，在組織細胞內Fe3+與Tf分離并被還原成Fe2+，F(xiàn)e2+在線粒體上與原卟啉、珠蛋白合成Hb。目前認為，Tf是機體中轉運鐵的重要方式。Tf與三價鐵結合來運載鐵，通過與組織細胞膜上的轉鐵蛋白受體（transferrin receptor，TfR）結合，經(jīng)內吞、酸化、釋放、位移等步驟，鐵進入細胞內最終被細胞利用合成Hb或者其它含鐵的成分[22]。Graber等研究認為，血紅素（氯化血紅素）可以調控Mb的水平，20 mmol血紅素可以使Mb升高70%達到最大值，而40 mmol血紅素升高Mb的水平明顯低于20 mmol[23]。研究表明，血紅素刺激后NGB的表達升高，50 mmol血紅素8～24 h可以使NGBmRNA和蛋白表達明顯增加，是正常狀態(tài)下的4～6倍，而且具有明顯的濃度和時間依賴性[24]。CGB同NGB、Mb和Hb都屬于攜氧球蛋白家族，都含有鐵卟啉環(huán)結構和相似的特性，因此推測血紅素可以調控CGB的生成。目前血紅素對CGB的調控機制文獻報道較少，有待于進一步研究。

2 攜氧球蛋白在醫(yī)學領域中的應用研究進展

缺血缺氧性疾病一直是困擾人類健康甚至危害人類生命的重大疾病，他們的發(fā)病機制與攜氧球蛋白關系密切。Hb在臨床血液疾病診斷中具有重要參考價值，血清和尿中Mb則是某些肌病和心臟病臨床診斷的重要指標之一。NGB和CGB是新近發(fā)現(xiàn)的兩種攜氧球蛋白，深入研究這兩種新蛋白可能為缺血缺氧性疾病提供新的理論參考。

2.1 NGB在醫(yī)學領域中的應用研究進展

2.1.1 缺氧對NGB的影響 目前，缺氧對NGB表達的影響尚不統(tǒng)一。Richard等將大鼠持續(xù)缺氧或間歇缺氧1 d、3 d、7 d和14 d，結果發(fā)現(xiàn)持續(xù)缺氧可使小鼠腦組織NGBmRNA和蛋白都升高，而間歇僅在第1 d有輕微升高[25]。Richard等把大鼠HN33細胞置于2%O224 h，NGB表達沒有顯著性變化，在0.3%O224 h后，NGBmRNA升高達最大值，達到正常狀態(tài)2.3倍[26]。提示劇烈缺氧可使NGBmRNA顯著提高。Nayak G等研究表明，缺氧和缺氧后復氧均可使海龜腦組織中NGB顯著增高[27]。宋方明等研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后NGBmRNA表達迅速升高，缺血1 min達高峰，缺血5 min表達迅速降低，10 min后隨缺血時間延長表達再度逐漸增強，呈現(xiàn)時相性變化[28]。相反，Burmester T等研究認為，缺血缺氧不能使嚙齒動物腦組織中NGB表達上調[29]。Mammen等觀察發(fā)現(xiàn)，慢性缺血缺氧條件下，小鼠腦內NGB的表達并無增加[30]。Hundahl認為，短期缺氧不能使小鼠腦組織和視網(wǎng)膜NGB表達升高[31]。綜上所述，NGB的表達可能與低氧程度、缺氧持續(xù)時間和組織分布的特異性等因素有關。

2.1.2 NGB的神經(jīng)保護作用及其機制 目前認為，NGB與很多腦缺血缺氧性疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切。Kriegl等研究表明，NGB遍布于神經(jīng)元中，缺氧缺血時NGB的表達增加，可以明顯提高神經(jīng)元的活性[32]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)，NGB表達減少，全腦缺血模型大鼠腦梗死面積增加，神經(jīng)功能惡化；增加NGB的表達則可減少梗死面積，神經(jīng)功能改善[33]。杜顯剛等研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷后大鼠損傷區(qū)大腦皮質NGB陽性反應細胞迅速減少，損傷周半影區(qū)NGB陽性反應細胞迅速增加[34]。Sun等還證實，缺血缺氧大鼠增加NGB表達后，通過水迷宮實驗對其記憶功能進行評價，發(fā)現(xiàn)其記憶功能較未干預組有明顯改善[33]。綜上，NGB作為一種缺氧誘導產(chǎn)生的神經(jīng)保護因子在缺血缺氧性損傷中對神經(jīng)元起保護作用。

目前，NGB的神經(jīng)保護作用機制尚不清楚。Moens等認為腦損傷急性期NGB迅速增加，可能促進氧向神經(jīng)元線粒體的擴散傳遞，以維持神經(jīng)元的正常代償功能和起到神經(jīng)保護作用[35]。Dewilde等研究發(fā)現(xiàn)，NGB可能具有還原型煙酰胺功能，在ATP的生成中有重要作用，可增加細胞供能，有助于維持神經(jīng)元的正常功能[16]。Herold等認為，NGB可能起著清道夫作用，可清除氧化應激反應中產(chǎn)生的大量NO、O2-等自由基而保護細胞免受損傷[36]。Wakasugi等研究顯示，NGB可抑制鳥嘌呤核苷裂解而促使G釋放，進一步激活PI3K和絲裂原激活蛋白激酶MAPK信號途徑保護細胞[37]。目前，NGB神經(jīng)保護功能的分子機制還缺少直接的證據(jù)，有待于進一步深入研究。

2.2 CGB在醫(yī)學領域中的應用研究進展

2.2.1 缺氧對CGB影響 目前認為，缺氧可使CGB的表達升高。Schmidt等報道，在9%O2條件下缺氧22，44 h可以使大鼠心臟和肝臟CGB表達提高約2倍[10]。Fordel E等報道，把體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細胞HN33置于1%O2下4～54 h，CGB表達提高最高可達4.9倍[38]。黃緘等研究發(fā)現(xiàn)，心肌CGB和CGBmRNA在缺氧4、12、24 h均高于常氧組，缺氧 12、24 h較缺氧4 h組更進一步增高，CGB表達增加可能是心肌細胞對缺氧的一種代償反應[39]。Fordel E研究表明，在缺氧條件下，腦、肌肉、肝和心肌組織中的CGB表達明顯提升[38]?？梢?，CGB可能在機體缺氧，尤其是內臟器官缺氧中具有重要保護作用。

2.2.2 CGB在醫(yī)學中的研究進展 CGB可能與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展有關。Shaw RJ等研究認為，頭頸部癌細胞HNSCC缺氧可使CGB的表達升高[40]。黃緘等研究證實，CGB在肺腺癌細胞的細胞漿中有表達，肺腺癌細胞缺氧4 h后CGB表達上調，CGB表達增加可能是細胞對缺氧腫瘤的一種代償反應[43]。Shivapurkar N等研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤發(fā)生時，CGB基因處于沉默或缺失狀態(tài)，敲除CGB基因可促使癌的發(fā)生，加強CGB基因表達則會抑制癌的生長[41]。由此推斷，CGB具有抑癌作用。Li D等研究發(fā)現(xiàn)，H2O2能誘導CGBmRNA在培養(yǎng)的成神經(jīng)瘤細胞中的表達，降低此類細胞的CGB表達后，與H2O2共培養(yǎng)，會加快此類細胞死亡[42]。推測CGB具有能感應氧化應激并保護神經(jīng)細胞免于死亡的作用。Lv Y等研究發(fā)現(xiàn)，CGB能抑制肝星形細胞向成纖維細胞的分化，最終阻止肝纖維化的進程[43]。綜上，CGB的發(fā)現(xiàn)及對其深入研究將使機體氧運輸、氧代謝和氧利用的研究揭開全新的篇章，為相關疾病的診斷和治療提供新的手段。

3 攜氧球蛋白在體育科學領域中的應用展望

近年來，在體育科學領域中對Hb與Mb的研究主要集中在不同強度運動和高原訓練及其演變而來的高住低訓（Living high，Training low，HiLo）、低住高訓（Living low-training high，LoHi）、間歇性低氧訓練等對他們水平變化的影響及其變化機制等方面。在訓練過程中，實時監(jiān)控他們水平的波動在運動員機能評定和運動員訓練監(jiān)控等方面具有重要的參考價值。

有關運動對兩種新發(fā)現(xiàn)的攜氧球蛋白NGB和CGB的影響已有文獻報道。占葉俊研究表明，低氧訓練可增加骨骼肌HIF-lα和CGB、NGBmRNA含量，骨骼肌組織HIF-lα表達的增加對CGB基因表達具有促進作用[44]。而運動對CGB和NGB在其他組織中的表達文獻報道鮮見。業(yè)已證實，低氧可誘導腦組織NGB和CGB的表達，運動作為一種缺氧刺激，必將誘導他們的表達，這可能形成腦內的一個防御系統(tǒng)，在缺血缺氧時起到保護腦組織的作用。研究表明，在缺氧條件下，腦、肝和心肌組織中的CGB表達明顯提升[10]。推測，運動可使心肌中CGB的表達升高，這可能在心肌缺血缺氧時起保護作用。運動時肝組織CGB的表達升高可能參與NO的代謝過程，從而減輕NO自由基對肝組織的損傷。可見，CGB可能作為機體的一道防御屏障在機體缺血缺氧尤其是內臟缺血缺氧時起保護作用。與Hb與Mb一樣，隨著研究的深入，運動對NGB和CGB的影響也將被揭示，他們很可能會成為反映運動員的機能狀態(tài)和判斷運動員運動負荷量大小的重要參考指標。

在體育科學研究領域，運動性貧血、運動性肌損傷、中樞運動性疲勞、運動性胃潰瘍和運動性腹痛等諸多運動性傷病的研究均是近年來最令人感奮的重大課題。目前認為，諸多運動性疾病的發(fā)病機制與攜氧球蛋白的變化有關。業(yè)已證實，Hb和Mb的異常表達分別與運動性貧血和運動性肌損傷關系密切。目前，運動性貧血和運動性肌損傷的機制研究尚不清晰，從分子生物學層面深入研究Hb和Mb將有可能為運動性貧血和運動性肌損傷的機制提供依據(jù)。而NGB和CGB作為兩種新近發(fā)現(xiàn)的攜氧球蛋白與運動性疾病的關系研究尚未見文獻報道。從這兩種新蛋白的分布與功能推測，他們可能與中樞運動性疲勞及內臟運動性疾病有關，隨著在體育科學中研究的深入，他們也有可能為這些運動性疾病研究提供新的理論依據(jù)。

隨著各種生物化學和分子生物學新技術的出現(xiàn)，使體育科學的研究更加活躍?；蛐酒夹g可以大規(guī)模、高通量和并行性地對成千上萬條基因同時進行研究。應用基因芯片技術可檢測運動員訓練時各種攜氧球蛋白及其代謝產(chǎn)物的表達情況，用來評定運動員的機能狀態(tài)，從而指導運動員的科學訓練。從動物實驗研究的角度，應用基因芯片技術篩選攜氧球蛋白異常的靶基因，檢測攜氧球蛋白的基因遺傳度，為各種運動性損傷的預防和運動員科學選材提供理論參考。蛋白質組技術是對研究蛋白質組所有技術的總稱。運用蛋白質組技術可以通過比較正常細胞或組織中各種攜氧球蛋白表達水平的差異，找到運動性貧血和運動性肌肉微損傷等諸多缺血缺氧性疾病和運動誘導的缺血缺氧性損傷的異常蛋白，進而確定靶分子，為臨床診斷、藥理研究、藥物篩選、新藥開發(fā)、新陳代謝研究和運動員體能監(jiān)控與優(yōu)秀運動員選材等提供理論依據(jù)。

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相對而言，小學數(shù)學教育信息化的提出和應用，的確能夠打破傳統(tǒng)教育的不足，但是很多教師依賴自身的老舊經(jīng)驗，對小學數(shù)學教育信息化的重視程度較低。沒有對教育信息化廣泛的推廣應用，最終產(chǎn)生的教育挑戰(zhàn)相對嚴峻。如在小學數(shù)學教育信息化的開展過程中，部分教師完全是按部就班地開展，對于信息化技術的展現(xiàn)、信息化方案的擬定等，都沒有采用科學、合理的模式來進行，因此難以調動小學生數(shù)學思維的積極性，以至于教育內容不夠豐富，促使小學生在數(shù)學知識的學習和掌握過程中，未能夠按照正確的方式來完成，對于教育成績的提升，產(chǎn)生了很多的負面影響。

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Oxygen-Binding Globin and Its Application Prospect in Sport Science

XING Weixin1，2，TIAN Zhenjun2
（1.Dept.of PE，Lijiang Teacher College，Lijiang 674100，China；2.Dept.of PE，Shanxi Normal University，Xi'an 710062，China）

Objective：To explore the application prospect of oxygen-binding globin in sport science.Methods：By the method of combination the literature review and prospect analysis，this paper reviewed and analyzed the development of oxygen-binding globin，and forecasts the application prospect of oxygen-binding globin in sport science.Results and Conclusions：Oxygen-binding globin contains hemoglobin，myoglobin，neuroglobin and cytoglobin.Each of them include an iron porphyrin structure，which can bind reversely gas molecule such as oxygen or carbon dioxide.Oxygen-binding globin has a wide application prospect in sport science.The further study on oxygen-binding globin will deepen the research of oxygen transport，oxygen metabolism and utilization.It will provide theoretical basis for preventing and curing ischemic-hypoxia disease and mechanism research of ischemic-hypoxia injury caused by exercise.

oxygen-binding globin；hemoglobin；myoglobin；neuroglobin；cytoglobin；sport science

G 804.7

A

1005-0000（2010）05-0449-04

2010-03-29；

2010-04-29；錄用日期：2010-07-01

陜西師范大學“211工程”重點建設學科——運動生物學重點學科建設項目。

邢維新（1983-），男，河南周口人，助教，研究方向為運動心臟生物學。通訊作者：田振軍 Tel：（029）85308092，E-mail：tianzj611@hotmail.com。