陳仕高 王世鳳 高俊 張尚福

胸膜肺母細(xì)胞瘤（pleuropulmonary blastoma, PPB）是一種罕見的主要發(fā)生于嬰幼兒肺和胸膜的惡性腫瘤，又稱為兒童型肺母細(xì)胞瘤，分為I型、II型和III型，其臨床和病理上均有其獨(dú)特表現(xiàn)。現(xiàn)將收集的5例PPB并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床及病理學(xué)特點(diǎn)等進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 材料 本組5例PPB中，4例為四川大學(xué)華西醫(yī)院1999年-2009年間外檢病例，1例為會(huì)診病例（表1）。

1.2 方法 5例PPB標(biāo)本均用4%甲醛固定，石蠟包埋，行HE染色，部分病例選用Vimentin、Desmin、Myogenin、Myoactin、S-100、PCK、EMA和CD99等行免疫組化染色，免疫組化采用SP法，操作按試劑說明書進(jìn)行，抗體及試劑均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

表 1 5例胸膜肺母細(xì)胞瘤的臨床及病理特征Tab 1 Clinicopathological features of 5 cases of pleuropulmonary blastoma

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 5例PPB臨床及病理特征見表1。5例均為女性患兒，年齡為21個(gè)月-47個(gè)月，平均年齡32.8個(gè)月，均無相關(guān)疾病家族史。以咳嗽、咳痰、氣急等呼吸系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，有的伴有發(fā)熱、嘔吐。影像學(xué)方面，CT檢查提示4例伴有胸腔積液，3例伴有縱隔移位，2例提示有肺不張；其中第1、2例病變區(qū)為高透亮氣體影，似肺大泡；第4、5例示胸腔內(nèi)巨大軟組織密度腫塊影，邊界不清，其內(nèi)密度不均等。術(shù)中見4例腫瘤位于胸腔，1例腫瘤位于左肺下葉外側(cè)近胸膜處，其中第2、4例腫瘤組織與胸壁粘連，第5例腫瘤組織與胸壁、肝臟、心臟及右肺粘連。

2.2 病理檢查

2.2.1 肉眼觀察 5例PPB均為單發(fā)，腫瘤小者1.5 cm×1 cm×1 cm，大者占滿整個(gè)胸腔。其中1例為單房囊性包塊，1例為多房囊性包塊，3例為實(shí)性包塊。實(shí)性包塊切面均為灰白色、魚肉狀，伴有出血及壞死。

2.2.2 光鏡觀察 5例中，第1例為I型PPB，腫瘤組織呈囊性（圖1A），與正常肺組織界限清楚，囊壁內(nèi)襯成熟的呼吸道上皮細(xì)胞；沿上皮下見原始間葉樣小細(xì)胞聚集，細(xì)胞圓形或短梭形，似葡萄狀肉瘤生發(fā)層（圖1B）。第2、3例為II型PPB，其中第2例腫瘤組織呈囊實(shí)性，囊性區(qū)呈典型I型PPB組織像，實(shí)性區(qū)大部向橫紋肌分化，部分區(qū)域腫瘤細(xì)胞異型明顯，另見散在幼稚的圓形和梭形細(xì)胞，并見陷入的良性上皮成分（圖1C）；第3例主要由實(shí)性腫瘤組織構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞為小圓形或短梭形原始間葉樣細(xì)胞，可見灶性軟骨樣結(jié)節(jié)（圖1D），并見出血、壞死及血栓形成，另見少許囊壁成分，其組織像同I型PPB。第4、5例為III型PPB，完全由實(shí)性腫瘤組織構(gòu)成，均可見原始間葉樣細(xì)胞；兩例均伴橫紋肌肉瘤分化和灶性軟骨樣結(jié)節(jié)，其中第5例見大片壞死，部分區(qū)域呈間變性未分化肉瘤樣組織像（圖1E）。

2.3 免疫表型檢測(cè) 5例腫瘤細(xì)胞呈Vimentin（+）（圖1F），其中第2、4、5例腫瘤細(xì)胞向橫紋肌分化者呈Desmin（+）（圖1G）和Myogenin（+）（圖1H），第4例部分腫瘤細(xì)胞Myoactin（+）。第3、4、5例中軟骨樣結(jié)節(jié)細(xì)胞呈S-100（+）。5例腫瘤細(xì)胞均對(duì)CD99、PCK、EMA等呈陰性表達(dá)。

3 討論

PPB又稱為兒童型肺母細(xì)胞瘤，是一種罕見的主要發(fā)生于嬰幼兒肺和胸膜的惡性腫瘤。1989年P(guān)PB被確定為一種獨(dú)立的病理實(shí)體，WHO（2003）肺組織腫瘤分類將其歸入肺間葉源性腫瘤，迄今為止大約有300例病例報(bào)告[1]。目前將PPB分為3型：I型（多囊型）、II型（多囊伴實(shí)性結(jié)節(jié)型）和III型（實(shí)體型）。與經(jīng)典的肺母細(xì)胞瘤不同，PPB主要發(fā)生于嬰幼兒，約93%的患者小于6歲[2,3]，發(fā)生于成人者目前僅有4例報(bào)道[4]，性別上無明顯差異。I型PPB平均發(fā)病年齡為10個(gè)月，II型為36個(gè)月，III型為44個(gè)月[5]。I型PPB多局限于肺內(nèi)和/或臟層胸膜，II型和III型則多累及肺外如壁層胸膜、縱隔和膈肌等。PPB患者主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、胸部或腹部疼痛等癥狀，另有報(bào)道[6,7]可出現(xiàn)張力性氣胸及膿胸。影像學(xué)方面，CT檢查常表現(xiàn)為囊實(shí)性混雜密度占位，囊內(nèi)可含多少不等氣體，也有類圓形或形態(tài)不規(guī)則軟組織密度占位，其內(nèi)可見不規(guī)則略低密度區(qū)；增強(qiáng)掃描實(shí)性部分有不同程度的增強(qiáng)，低密度區(qū)不強(qiáng)化；常合并胸腔積液、肺不張、肋骨破壞等。

圖 1 PPB的病理組織學(xué)圖像。A：I型PPB，腫瘤組織呈囊性（HE, ×40）；B：上皮下似葡萄狀肉瘤生發(fā)層的原始間葉細(xì)胞（HE, ×100）；C：示陷入的良性上皮成分（HE, ×100）；D：示軟骨樣結(jié)節(jié)分化（HE, ×40）；E：示間變性未分化肉瘤組織像（HE, ×400）；F：腫瘤細(xì)胞示Vimentin陽性（SP, ×200）；G：部分腫瘤細(xì)胞示Desmin陽性（SP, ×200）；H：部分腫瘤細(xì)胞示Myogenin陽性（SP, ×100）。Fig 1 Pathohistologic pattern of PPB. A: Type I PPB appears as cystic structure (HE, ×40); B: Primitive mesenchymal cells like cambium layer of botryoid sarcoma dispersed beneath the epithelium (HE, ×100); C: Benign epithelium entrapped within the tumor (HE, ×100); D: Nodules of cartilage in the tumor (HE, ×40); E: Histologic pattern like anaplastic undifferentiated sarcoma (HE, ×400); F: Tumor cells positive for Vimentin (SP,×200); G: Partial tumor cells positive for Desmin (SP, ×200); H: Partial tumor cells positive for Myogenin (SP, ×100).

肉眼觀察發(fā)現(xiàn)，I型PPB呈多房囊性結(jié)構(gòu)；II型呈囊實(shí)性，囊壁較厚，可見突入囊腔的實(shí)性結(jié)節(jié)；III型病例為完全實(shí)性的包塊，切面質(zhì)軟、魚肉樣，常見出血和壞死。本組腫瘤大體表現(xiàn)與此一致，其中第1、2例手術(shù)中囊腔內(nèi)有氣體溢出，文獻(xiàn)中未見報(bào)道，提示腫瘤可能與氣道相通。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，I型表現(xiàn)為囊壁內(nèi)襯以成熟的呼吸道上皮細(xì)胞，上皮下見原始間葉細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞小而圓，可有橫紋肌母細(xì)胞分化；II型表現(xiàn)為在I型基礎(chǔ)上出現(xiàn)了灶性的實(shí)性區(qū)；III型完全由實(shí)性區(qū)構(gòu)成。II、III型PPB實(shí)性區(qū)由幼稚的圓形或梭形細(xì)胞構(gòu)成，可以伴有分化的和/或間變的肉瘤樣成分，包括胚胎性橫紋肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcoma, ERMS）、纖維肉瘤、間變性未分化肉瘤和以上腫瘤的混合成分，并可出現(xiàn)幼稚的軟骨樣結(jié)節(jié)，還可伴有脂肪肉瘤分化[8]。在腫瘤的早期，正常發(fā)育中的肺組織與腫瘤之間存在過渡，表現(xiàn)為肺泡間隔中的間葉性細(xì)胞增殖導(dǎo)致其均勻擴(kuò)張?jiān)龊馵3]，此即形成I型PPB的組織學(xué)變化。隨著腫瘤的進(jìn)展，增殖的間葉性細(xì)胞形成實(shí)性結(jié)節(jié)突入囊腔，大體上即表現(xiàn)為囊實(shí)性結(jié)構(gòu)，此即II型PPB；最后，實(shí)性結(jié)節(jié)完全取代囊性區(qū)，至此進(jìn)展為III型PPB。在此演進(jìn)過程中，增殖的間葉細(xì)胞可出現(xiàn)橫紋肌母細(xì)胞、軟骨結(jié)節(jié)等分化，且細(xì)胞異型性逐漸明顯。免疫表型檢測(cè)顯示腫瘤細(xì)胞呈Vimentin（+）表達(dá)，隨著原始間葉細(xì)胞出現(xiàn)分化則有相應(yīng)的免疫表型表達(dá)如Desmin、Myogenin、MSA、SMA等。CK、EMA（+）表達(dá)僅見于腫瘤組織中陷入的非腫瘤性呼吸性上皮細(xì)胞。

PPB的診斷和鑒別診斷主要依靠病理形態(tài)表現(xiàn)和臨床資料如患者年齡等。PPB多見于6歲以下兒童，胸部影像學(xué)檢查可見肺周邊和/或胸膜孤立性占位，可以是囊性、實(shí)性或囊實(shí)性。對(duì)于I型PPB，由于其與某些肺先天性囊性病變?cè)谟跋駥W(xué)、大體檢查方面均呈單純囊性結(jié)構(gòu)，因此只有病理組織檢查才可區(qū)分。而肺先天性囊性腺瘤樣畸形（congenital cystic adenomatoid malformation, CCAM）和I型PPB在組織學(xué)改變上可有重疊[3,9]，且I型PPB囊壁被覆上皮下診斷性的原始間葉細(xì)胞分布常比較局限，導(dǎo)致它們之間區(qū)別極為困難。但I(xiàn)型PPB或多或少有原始間葉細(xì)胞分化，甚至有軟骨、纖維母細(xì)胞樣、脂肪樣分化，腫瘤細(xì)胞常有核型異常，其細(xì)胞免疫表型檢測(cè)顯示p53較強(qiáng)陽性表達(dá)，而CCAM與之不同，可資鑒別[10]。II型PPB腫瘤組織實(shí)性區(qū)及III型PPB需與以下腫瘤鑒別：①ERMS：PPB常有橫紋肌母細(xì)胞分化，甚至以ERMS成分為主，容易將其診斷為ERMS。但ERMS為單向性肌源性分化，無原始間葉細(xì)胞及軟骨樣成分[1,11]，且多發(fā)生在鼻腔、泌尿道、陰道等有腔器官，很少發(fā)生于胸膜，腫瘤組織內(nèi)無其它肉瘤和上皮成分。②某些惡性小圓細(xì)胞腫瘤：當(dāng)PPB以原始間葉細(xì)胞成分為主時(shí)，需與原始神經(jīng)外胚葉腫瘤/Ewing's肉瘤、Askin瘤及促纖維增殖性小圓細(xì)胞腫瘤、轉(zhuǎn)移性腎母細(xì)胞瘤、淋巴瘤等鑒別。此時(shí)，臨床資料、免疫表型檢測(cè)甚至電鏡、遺傳學(xué)檢查有幫助。③經(jīng)典型肺母細(xì)胞瘤：當(dāng)PPB中含有陷入的上皮成分時(shí)，可與經(jīng)典型肺母細(xì)胞瘤混淆。但經(jīng)典型肺母細(xì)胞瘤的上皮成分為類似于胎兒性腺癌的惡性原始上皮成分，而PPB的上皮成分為少量的正常的呼吸性上皮。④滑膜肉瘤：滑膜肉瘤常發(fā)生于青年人四肢大關(guān)節(jié)旁的深部軟組織，與PPB不同，瘤組織中始終可找到雙向分化的特征，且上皮成分亦為腫瘤性成分，一般不見原始間葉細(xì)胞及橫紋肌母細(xì)胞分化，腫瘤細(xì)胞異型性小且可彌漫性表達(dá)bcl-2蛋白。⑤肉瘤樣間皮瘤：肉瘤樣間皮瘤發(fā)病年齡較大，一般無PPB常見的原始間葉細(xì)胞及橫紋肌母細(xì)胞樣成分，腫瘤細(xì)胞免疫組化染色鈣結(jié)合蛋白抗體（calretinin）和間皮細(xì)胞抗體（mesothelial cell, MC）陽性支持間皮瘤的診斷。⑥其它惡性腫瘤：當(dāng)PPB含有多種肉瘤分化甚至間變的肉瘤樣成分時(shí)，需與平滑肌肉瘤、惡性間葉瘤、未分化肉瘤、惡性畸胎瘤、黑色素瘤及其它胸膜發(fā)生的肉瘤鑒別。

PPB的生物學(xué)行為與腫瘤類型有關(guān)，I型PPB極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，而25%以上的II、III型PPB可發(fā)生轉(zhuǎn)移[12,13]，主要轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]和骨，且III型轉(zhuǎn)移率高于II型[5]。據(jù)文獻(xiàn)[3,14]報(bào)道，I型PPB的總生存率為85%-90%，而II、III型PPB總生存率分別約為60%和45%。PPB的治療方法包括手術(shù)切除、化療和放療等。對(duì)于肺的囊性病變，由于術(shù)前不能排除I型PPB的可能性，應(yīng)一律外科手術(shù)切除[15]。對(duì)于I型PPB，若無肺外累及則行單純腫瘤手術(shù)切除[16]。也有報(bào)道[14,17]認(rèn)為術(shù)后化療可降低I型PPB復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并提高生存率。對(duì)于II、III型PPB應(yīng)盡量完整切除腫瘤，并輔以化療。對(duì)于不能手術(shù)切除者可先行化療以縮小腫瘤體積使其可被切除[8]。術(shù)后有殘留病灶者可加放療，對(duì)于復(fù)發(fā)病例可考慮在大劑量化療后行自體干細(xì)胞移植[1,17]。但對(duì)于幼兒是否附加放療存在爭(zhēng)議，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥[8]。對(duì)于PPB患者術(shù)后應(yīng)使用胸部CT檢查嚴(yán)格隨訪3年以上[16]。