焦仁福，孫志軍

高脂血癥是冠心病的危險因素之一，調整血脂能防止斑塊破裂，減少冠心病致死率和致殘率[1]。阿托伐他汀屬于3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞合成及儲存膽固醇，加快低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的代謝清除，從而降低血中總膽固醇（TC）、LDL-C水平，為治療冠心病的基礎用藥。本臨床研究筆者旨在對比觀察使用大劑量（40 mg/d）、中劑量（20 mg/d）與小劑量（10 mg/d）阿托伐他汀后血脂的濃度，分析其與調脂療效的相關性，觀察三組劑量對冠心病患者降脂及臨床心臟事件的影響，同時觀察藥物使用的安全性?，F(xiàn)報告如下。

表 1 三組治療前后血脂檢測結果（±s，mmol/L）

表 1 三組治療前后血脂檢測結果（±s，mmol/L）

與治療前比較，*P＜0.05；與小劑量組比較，△P＜0.05

組別 TC TG HDL-C LDL-C大劑量組治療前 5.66±1.04 1.85±1.00 1.14±0.53 2.76±0.87治療后 1 周 5.01±0.98 1.57±0.83 1.15±0.54 2.41±0.73治療后 4 周 4.36±0.91* 1.35±0.71* 1.17±0.56 2.30±0.69治療后 12 周 3.91±0.70* 1.30±0.54△ 1.19±0.57* 2.12±0.57*△治療后 24 周 3.75±0.67* 1.30±0.47* 1.22±0.55* 1.96±0.50*△中劑量組治療前 5.70±1.07 1.82±1.03 1.10±0.52 2.78±0.89治療后 1 周 5.05±1.01 1.62±0.89 1.09±0.56 2.53±0.80治療后 4 周 4.80±0.81* 1.50±0.72* 1.11±0.56 2.41±0.71治療后 12 周 4.36±0.73* 1.43±0.68* 1.15±0.53* 2.20±0.64*治療后 24 周 3.82±0.71* 1.35±0.54* 1.18±0.51* 2.04±0.51*△小劑量組治療前 5.62±1.02 1.87±0.97 1.12±0.54 2.75±0.91治療后 1 周 5.12±0.98 1.65±0.82 1.10±0.58 2.54±0.82治療后 4 周 4.87±0.86 1.57±0.74 1.16±0.56 2.46±0.74治療后 12 周 4.65±0.73* 1.50±0.68* 1.15±0.57 2.40±0.67治療后 24 周 4.47±0.79* 1.44±0.60* 1.14±0.60 2.35±0.61*

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2005-05～2008-11來筆者所在醫(yī)院門診或住院療養(yǎng)的臨床診斷為冠心病的患者130例 （均符合WHO診斷標準），隨機分為3組。入選標準：①血清TC≥

4.68 mmol/L，LDL-C≥2.6 mmol/L；②年齡>18周歲。排除標準：①繼發(fā)性高脂血癥；②糖尿病、肝腎功能不全、近期急性肝炎；③甲狀腺機能抵下、低蛋白血癥、惡性腫瘤；④合用抗凝藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮等；⑤近期（6個月內）有心肌梗死或腦卒中；⑥酗酒史；⑦他汀類藥物過敏。如果血清總膽固醇（TC）＜2.6 mmol/L；服藥期間出現(xiàn)肌痛同時肌酸激酶（CK）≥正常高限5倍、天門冬酸氨基轉移酶（AST）≥正常高限3倍、肌酐≥221 μmol/L需停藥。三組治療前血脂水平（TC、LDL-C、HDL-C、TG）比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表 1）。

1.2 分組及治療方法 大劑量（40 mg/d）組42例，男22例，女 20 例；年齡（56.3±7.2）歲；體重（65.1±7.8） kg，血壓（134±10.4/84.5±11.6） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；其中心肌梗死（MI）12 例，不穩(wěn)定心絞痛（UAP）18 例，穩(wěn)定心絞痛（SAP）12例。 中劑量（20 mg/d）組 44 例，男 26 例，女 18 例；年齡（57.6±8.1）歲；體重（64.9±8.5） kg，血壓（134.9±12.0/83.8±12.2） mmHg；其中MI 13例，UAP 20例，SAP 11例。 小劑量（10mg/d）組44例，男 25 例，女 19 例；年齡（56.8±8.3）歲；體重（65.6±9.1）kg，血壓 （135.2±11.3/85.0±10.9） mmHg； 其中 MI 15 例，UAP 19例，SAP 10例。三組治療前性別、年齡及血壓水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。入選的所有患者不管之前是否服用調脂藥，分組后立即分別給與阿托伐他汀（輝瑞公司提供，商品名立普妥）10、20、40 mg/d進行治療；余均按常規(guī)處理，包括給予抗血小板、硝酸酯類、ACEI及β受體阻滯劑等。建立隨訪檔案，電話聯(lián)系，專人隨診；測血脂水平、肝、腎功能、CK，記錄用藥后的依從性、藥物相關的不良反應、發(fā)生冠狀動脈事件等情況，隨訪半年。血標本采集及檢測：分別在用藥后第1、4、12、24 周空腹 12 h 后于 8：00～9：00 抽取患者外周血。

1.3 觀察指標 ①病史、一般體格檢查；②血脂改善情況，包括 TC，HDL-C，LDL-C，TG；③冠心病事件發(fā)生情況，包括心絞痛發(fā)作次數(shù)，心肌梗死、心原性猝死等心血管事件的發(fā)生；④藥物不良但應等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS12.0統(tǒng)計學軟件，對本實驗的技術資料進行χ2檢驗，所有劑量數(shù)據(jù)均使用均數(shù)±標準差±s）表示，進行兩樣本間t檢驗。

表 3 三組服藥后不良反應發(fā)生情況比較

2 結果

2.1 心血管事件發(fā)生情況 三組患者服藥依從性良好，用藥至24周，大劑量組失訪5例（含因肝損害停藥3例，不能依從2例），失訪率為11.90%；中劑量組失訪4例（含因肝損害停藥3例，不能依從1例），失訪率為9.09%。小劑量組失訪3例 （含因肝損害停藥2例，不能依從1例），失訪率為6.82%。各劑量組治療前心絞痛發(fā)作次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），各劑量組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），三組間治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)比較具有統(tǒng)計學差異（分別P＜0.01，P＜0.05，表 2），大劑量組、中劑量組和小劑量組非致死性心肌梗死分別為1例、2例和2例，致死性心肌梗死為0例、1例和1例，心源性猝死為1例、0例和1例。

表 2 各劑量組治療前后24 h心絞痛發(fā)作次數(shù)比較±s）

表 2 各劑量組治療前后24 h心絞痛發(fā)作次數(shù)比較±s）

與治療前比，*P＜0.05；與小劑量組比較，△P＜0.05

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2.2 血脂水平的變化 患者服用阿托伐他汀1、4、12、24周時的血脂水平變化見表1，三組TC、TG、LDL-C呈下降趨勢，HDL-C呈上升趨勢。患者用藥12周大劑量組TC及LDL-C值比小劑量組明顯降低 （分別P＜0.01，P＜0.05），24 周大、中劑量組TG值比小劑量組降低，HDL值比小劑量組升高，但無明顯差異（P＞0.05），大、中劑量組患者 4、12、24 周 TC、TG及12、24周LDL-C與治療前比較均明顯降低（分別P＜0.01，P＜0.05），HDL 值明顯升高（P＞0.05）。 小劑量組患者 12、24 周TC、TG及LDL-C與治療前比較均明顯降低 （分別P＜0.01，P＜0.05），HDL 值無明顯差異（P＞0.05）。

2.3 三組安全性的比較 使用阿托伐他汀后1、4、12、24周兩組的不良反應情況見表3：患者服藥后1、4、12周，小劑量組ALT異常者比大、中劑量組發(fā)生比例明顯少（P＜0.05），24周后三組無統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。多數(shù)ALT異常＜3倍正常值，觀察后恢復正常。而大劑量組有3例占7.1%、中劑量組有2例占4.5%、小劑量組有2例占4.5%患者ALT升高＞3倍正常值，需停藥。三組ALT升高＞3倍者無統(tǒng)計學差異。三組各有2例腎功能異常，無需停藥。肌酐及CK改變在三組患者無顯著性差異。胃腸道反應及精神狀況出現(xiàn)亦無統(tǒng)計學差異，表明服用阿托伐他汀40 mg/d、20 mg/d是安全的，在嚴密監(jiān)測下，對高危患者可以使用20～40 mg/d阿托伐他汀。

3 討論

冠心?。–HD）是多危險因素所致的慢性疾病，血脂異常是最重要的獨立危險因素。近年來，大規(guī)模臨床試驗證實，降低LDL-C是冠心病防治中最有效的一項措施，他汀類藥物是目前最強效降低LDL-C的藥物，同時也可提高HDL-C，明顯降低心血管事件的發(fā)生率[2]。作為他汀類調脂藥，阿托伐他汀主要通過抑制HMG-CoA還原酶以及上調肝細胞LDL受體，增加血中LDL的清除來降低膽固醇和LDL-C，對TG也有一定降低作用，對于HDL-C則有輕度升高作用。但目前國內外的研究都表明冠心病患者血脂達標率較低[3，4]。究其原因多為擔心較大劑量他汀類使用會產(chǎn)生不良反應，出現(xiàn)用藥劑量保守等問題。多中心協(xié)作研究結果顯示，國內應用他汀劑量偏小，使用阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d的血脂達標率分別為10.7%、58.7%[5]。有研究證實服用阿托伐他汀40 mg/d較目前國內常規(guī)使用的10 mg/d劑量能更顯著提高患者調脂治療達標率[6]。本文結果顯示，大、中劑量組患者用藥24周時，TC、TG及LDL-C值比小劑量組明顯降低，HDL值比小劑量組升高，說明大、中劑量組的效果好于小劑量組。他汀類藥物除調脂外，尚有抗動脈粥樣硬化（AS）作用，可穩(wěn)定斑塊，改善內皮功能，抑制脂蛋白氧化、抗感染、抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，使冠心病事件減少。本研究使用阿托伐他汀40 mg/d、20 mg/d劑量時，不良反應輕微，與10 mg/d劑量相比同樣安全；轉氨酶異常多在服藥開始前12周，1～4周為高峰期；AST升高1～3倍，均為一過性，無需停藥，觀察1周后恢復正常。提示在服藥早期阿托伐他汀對肝功能的影響與使用劑量大小有關，但服藥24周后無統(tǒng)計學差異。結合上述結果，筆者推薦使用20 mg/d阿托伐他汀作為冠心病降脂治療的常規(guī)劑量，其降脂療效好，安全性好，醫(yī)療費用適中，可在臨床推廣應用。

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[3]全國高膽固醇血癥控制狀況多中心研究協(xié)作組.高膽固醇血癥臨床控制狀況多中心協(xié)作研究—達標率及影響因素[J].中華心血管雜志，2002，30：109-114.

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