孫黎飛，許 剛，杜延會(huì)，明 匯，王 瑩，劉 燕

感染相關(guān)的血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）患者不但具有高熱、神經(jīng)系統(tǒng)異常改變、微血栓性溶血性貧血、血小板減少性紫癜和（或）伴有腎臟損害的的TTP“五聯(lián)征”，還伴有明確的感染病史或感染灶。該病臨床癥狀多樣，涉及多個(gè)系統(tǒng)，加之老年TTP患者本身罹患心腦血管多種疾病，所以病情復(fù)雜、兇險(xiǎn)，病死率高。筆者所在醫(yī)院自2006年以來(lái)應(yīng)用血漿置換聯(lián)合藥物治療高齡重癥老年感染相關(guān)性TTP患者7例?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 7例TTP患者年齡77~85歲；男4例，女3例。7例均有發(fā)熱（體溫39.5~40℃），意識(shí)不清，頭顱CT檢查均提示 “多發(fā)性、腔隙性腦梗死”。查體可見(jiàn)患者全身皮膚及鞏膜重度黃染，四肢及軀干部多處皮有瘀斑和紫癜，其中6例心律不齊并冠狀動(dòng)脈供血不足；4例伴有尿路感染，尿檢異常，中段尿培養(yǎng)檢出大腸埃希菌；3例伴有糖尿病和嚴(yán)重口腔潰瘍。咽拭子培養(yǎng)，2例檢出肺炎克雷伯桿菌，1例檢出表皮葡萄球菌。實(shí)驗(yàn)室檢查：①血液分析：WBC （2.44~12）×109/L，Hb 36~50 g/L，plt （16~35）×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.0~5.0）%，血沉 40~47 mm/h；②尿常規(guī)：尿蛋白、尿膽原和膽紅素均陽(yáng)性，并伴有白細(xì)胞、紅細(xì)胞和管型；③血生化示腎臟功能有不同程度損害，血清膽紅素顯著升高，以間接膽紅素升高為主，并有乳酸脫氫酶升高和低蛋白血癥；④抗人球蛋白試驗(yàn)直接與間接反應(yīng)均為陰性，酸溶血試驗(yàn)陰性；⑤血小板抗體PAIgA均增高（表1）；⑥凝血酶原時(shí)間（PT）和部分凝血酶原時(shí)間均在正常范圍；⑦骨髓增生明顯活躍，粒系、紅系和巨核系增生，部分有紅系巨幼樣變，巨核細(xì)胞產(chǎn)板型少見(jiàn)，多為顆粒型和裸核；骨髓單核巨噬系統(tǒng)吞噬活躍，過(guò)氧化物酶活性增強(qiáng)，漿細(xì)胞多見(jiàn)；成熟紅細(xì)胞大小明顯不均，破碎紅細(xì)胞多見(jiàn)（患者膽紅素升高的血清濃度與其外周血紅細(xì)胞的破壞程度正相關(guān)，圖 1）。未行血漿置換的3例TTP患者，男1例，女2例；年齡68～76歲，其中1例伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

（瑞氏染色 400×） （瑞氏染色 1000×）圖 1 TTP患者外周血涂片可見(jiàn)到大量紅細(xì)胞破碎現(xiàn)象

1.2 治療方法

1.2.1 抗生素抗感染 根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，予以亞胺培南、頭孢類以及喹若酮類藥物抗感染；確診真菌感染者，予以氟康唑抗真菌治療。

1.2.2 糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療 患者確診后即給予地塞米松15 mg/d或甲基潑尼松龍500 mg/d抑制免疫治療，對(duì)伴有糖尿病患者予以胰島素泵治療，控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下。

1.2.3 對(duì)癥支持 應(yīng)用抗凝和擴(kuò)張血管等藥物防治血栓和改善患者的微循環(huán)。水化、堿化尿液，貧血嚴(yán)重者，輸注新鮮洗滌紅細(xì)胞和人血白蛋白，糾正貧血和低蛋白血癥；葉酸、維生素B12補(bǔ)充造血原料，胞二磷膽堿等藥物營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)細(xì)胞。

1.2.4 血漿置換治療 經(jīng)上述治療后，7例患者溶血指標(biāo)與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未能改善。即在心電監(jiān)護(hù)下給予患者雙側(cè)正中靜脈置管COBE Spectra（Version 6.1）血細(xì)胞分離機(jī)予以同型新鮮冰凍血漿40 ml/kg體重置換，置換總量為1 800~2 200 ml；ACD-A抗凝劑抗凝。置換期間應(yīng)用微量注射泵泵入10%葡萄糖酸鈣40~60 ml，對(duì)抗由ACD-A引起的低血鈣，注射異丙嗪和地塞米松預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)，置換完畢補(bǔ)充平衡液防止置換過(guò)程不顯性失水。

1.2.5 檢測(cè)細(xì)胞因子變化 于血漿置換前后，抽取患者空腹靜脈血，分離血清，按照說(shuō)明書(shū)ELISA方法檢測(cè)血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α （試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物公司）等細(xì)胞因子含量，選用正常獻(xiàn)血員血清作參考對(duì)照。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 配對(duì)t檢驗(yàn)，取95%可信限比較兩組間差異。

2 結(jié)果

2.1 治療后患者臨床癥狀改善情況 大部分意識(shí)不清的患者在血漿置換結(jié)束后，精神癥狀明顯改善，至血漿置換結(jié)束第2天，7例患者均意識(shí)清楚，能正常進(jìn)食，并能正確回答問(wèn)題。

2.2 治療前后患者外周血細(xì)胞的變化 血漿置換后第2天，7例患者外周血血小板計(jì)數(shù)呈不同程度的上升，并與血小板抗體和C反應(yīng)蛋白的數(shù)值變化呈負(fù)相關(guān)；白細(xì)胞和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)則隨著疾病的好轉(zhuǎn)逐漸回升。

2.3 治療前后血清膽紅素和乳酸脫氫酶的變化 血漿置換后，血清總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素分別由置換前的（58.8±3.0）μmol/L、（19.2±0.8）μmol/L和（39.6±1.9） μmol/L 降至（17.5±1.3） μmol/L、（5.7±0.5）μmol/L 和（11.9±0.6）μmol/L（P<0.01）。

血清乳酸脫氫酶（LDH）血清濃度由置換前（1 302±20.5）U/L 下降為（628±11.2） U/L（P<0.01）。2.4 治療前后C反應(yīng)蛋白、血小板抗體和血沉的變化 血漿置換前，患者血清中C反應(yīng)蛋白為（66.2±10.1）mgh，血小板抗體 PAIgA 為（36.76±5.6） ng/107/PA，血沉（40±5.0）mm/h，血漿置換后上述免疫相關(guān)指標(biāo)迅速下降至正常范圍。

2.5 治療前后患者血清細(xì)胞因子含量變化 置換前患者血清中 IL-1β、IL-6、IFN-γ 和 TNF-α 等細(xì)胞因子的含量與正常獻(xiàn)血員相比，明顯增高，血漿置換后上述細(xì)胞因子水平顯著下降（P<0.01，表1）。

表1 血清細(xì)胞因子檢測(cè)情況（ng/L）

血漿置換聯(lián)合藥物治療1周后，7例患者感染完全控制，臨床癥狀明顯改善，出院后隨訪半年，TTP無(wú)復(fù)發(fā)征象。

3 討論

TTP是一種以血小板減少性紫癜、微血管溶血性貧血、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和腎臟損害為主要臨床特征的微血栓-出血綜合征。目前研究認(rèn)為T(mén)TP的發(fā)病機(jī)制與感染、腫瘤、自身免疫性疾病和藥物等因素密切相關(guān)。上述致病因素產(chǎn)生抗血管內(nèi)皮抗體和造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是重要的病理基礎(chǔ)，而損傷的血管內(nèi)皮釋放過(guò)多超大血管性血友病因子聚集體（ultra-large-vwF，UL-vWf），導(dǎo)致 vWf降解酶ADAMTS-13缺乏，則是TTP微血栓形成的主要原因[1]。

在病原體感染的過(guò)程中，單核-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞活化，可產(chǎn)生并釋放IL-1、IL-6、TNF-α和INF-γ等炎性細(xì)胞因子，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷或凋亡。而活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體與抗原結(jié)合，又可形成免疫復(fù)合物和抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體。免疫細(xì)胞和循環(huán)免疫復(fù)合物在血管內(nèi)聚集，造成小血管炎，都可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。病毒和細(xì)菌產(chǎn)生的毒素不但可直接造成對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，而且在激活中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞，吞噬細(xì)菌和病毒時(shí)所釋放大量的一氧化氮（NO）和自由基-O2，NO與-O2形成過(guò)氧硝基化合物。這些過(guò)氧化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為羥自由基（-OH），進(jìn)一步加重對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的傷害[2]。

血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生的抗血管內(nèi)皮抗體能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，可釋放過(guò)多UL-vwF，導(dǎo)致血小板在血管內(nèi)粘附、聚集，形成血栓。而大量的UL-vwF，致使血漿中的vWf裂解酶ADAMTS-13大量消耗、缺乏，加重了微血栓的病理過(guò)程。微血栓的形成，消耗了大量的血小板，使得患者外周血血小板數(shù)量減少，引起繼發(fā)性出血。微血栓的形成又能使微血管腔變窄，使流經(jīng)的紅細(xì)胞受到擠壓、變性破碎，發(fā)生微血管病性溶血性貧血。微血栓的形成，還可導(dǎo)致臟器缺血，功能受損和臟器衰竭[3，4]。

本文中的7例并發(fā)嚴(yán)重感染的高齡重癥TTP患者的感染部位為口腔與尿道，提示老年患者黏膜免疫異常，是誘發(fā)TTP的的重要致病因素。檢測(cè)患者的C-反應(yīng)蛋白顯著增高，單核-巨噬細(xì)胞來(lái)源的IL-1、IL-6、TNF-α 和 INF-γ 等炎性因子均有不同程度升高；骨髓中單核細(xì)胞吞噬活躍，過(guò)氧化物酶活性增強(qiáng)，漿細(xì)胞比例增多，血小板抗體PAIgA增高，血小板破壞過(guò)多，均提示了患者體內(nèi)免疫細(xì)胞的活化。

在7例TTP患者治療早期，單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制抗體產(chǎn)生和抗生素抗感染治療，對(duì)患者的臨床癥狀改善并不理想?？紤]與患者體內(nèi)vWf裂解酶消耗過(guò)多，不能阻止血栓形成的因素相關(guān)。此外，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用還給并發(fā)糖尿病患者的治療增加了風(fēng)險(xiǎn)和難度。

應(yīng)用血漿置換聯(lián)合藥物治療，能盡快去除患者血漿中免疫細(xì)胞活化分泌的炎性因子、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體和由于血管內(nèi)皮損傷釋放的致病性UL-vwF。通過(guò)置換入正常人血漿，還能補(bǔ)充vWf裂解酶ADAMTS-13，抑制患者體內(nèi)的UL-vwF誘導(dǎo)血管內(nèi)皮的調(diào)亡。此外，通過(guò)血漿置換，還能去除患者體內(nèi)其它有害物質(zhì)，改善患者的內(nèi)環(huán)境，增加老年患者的機(jī)體免疫力，協(xié)同抗生素抗感染效果。

[1]Benz K,Amann K.Thrombotic microangiopathy:new insights.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(3):242-247.

[2]Tsai HM.Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura.Int J Hematol,2010,91(1):1-19.

[3]Visagie GJ,Louw VJ.Myocardial injury in HIV-associated thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP).Transfus Med,2010,[Epub ahead of print].

[4]Claus RA,Bockmeyer CL,Sossdorf M,et al.The balance between von-Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13:biomarker in systemic inflammation and development of organ failure?Curr Mol Med,2010,10(2):236-248.