谷俊東 滑峰 鐘殿勝 陳軍 劉紅雨 周清華

肺癌已經(jīng)成為當前世界范圍內(nèi)的一個重要健康問題，每年大約有超過一百萬人死于肺癌[1]。但肺癌發(fā)病的原因尚未完全明了，一般認為肺癌的發(fā)生是環(huán)境與遺傳因素相互作用的結果。四十多年前Tokuhata和Lilienfeld[2]發(fā)現(xiàn)肺癌患者親屬中肺癌致死的人數(shù)高于對照組親屬，家族聚集現(xiàn)象是肺癌危險性的一個家族性成分。家族危險性表示為病例組較對照組更可能報告有肺癌的家族史。但關于肺癌家族聚集性的研究結果并不完全一致。本文收集2009年11月以前國內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對照研究進行系統(tǒng)評價，從循證醫(yī)學的角度探討肺癌家族史作為肺癌發(fā)生危險因素的作用。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索PubMed、CENTRAL、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）收集2009年11月以前國內(nèi)外公開發(fā)表的肺癌家族聚集性的病例對照研究。

1.2 檢索策略 英文數(shù)據(jù)庫使用自由詞檢索，檢索詞包括：“l(fā)ung cancer”、“l(fā)ung neoplasm”、“neoplasm of the lung”；“risk”；“family history”；“familial aggregation”。檢索語種為英語。中文數(shù)據(jù)庫使用關鍵詞檢索，檢索詞包括：“肺癌”、“家族聚集”、“家族史”。為盡量避免漏查文獻，對所檢索文獻中提供的參考文獻進行二次檢索，相關綜述、會議摘要都被檢索，以發(fā)現(xiàn)可能合格的研究。

1.3 納入標準 ①發(fā)表時間為2009年11月以前公開發(fā)表的文獻；②研究類型為病例對照研究；③研究對象為病理證實或臨床診斷為肺癌患者；④各文獻研究設計及研究方法相似；⑤原文獻提供原始數(shù)據(jù)能夠進行OR值及95%CI計算；⑥暴露及各因素分層劃分標準基本相似。

1.4 排除標準 ①文獻質量較差，未能提供原始數(shù)據(jù)用以計算OR值及95%CI者；②研究類型為非病例對照研究；③非中、英文文章。

1.5 文獻篩選和資料提取 2位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后對可能符合納入標準的文獻閱讀全文。由2位研究者交叉核對納入研究的試驗結果，對存在分歧的試驗通過討論或請教該領域的專家決定其是否納入，最終確定納入研究的文獻。提取納入文獻的題目、作者、發(fā)表日期和文獻來源、研究對象的基本情況以及各試驗研究的基本數(shù)據(jù)。

1.6 質量控制 對所有符合納入標準的文獻進行質量評價，參照病例對照研究文獻質量評價標準，對重復報告、質量較差、報道信息太少等無法利用的文獻予以剔除。

1.7 統(tǒng)計分析 閱讀文獻，按照系統(tǒng)評價要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，并核校數(shù)據(jù)。用優(yōu)勢比（odds ratio, OR）來分析肺癌家族史與肺癌發(fā)生的關系。所有統(tǒng)計分析用統(tǒng)計軟件RevMan version 4.2完成，納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，如納入研究結果不存在明顯的異質性（Ρ＞0.05），采用固定效應模型進行分析；反之，如果存在異質性（Ρ＜0.05），則用DerSimonian-Laird法隨機效應模型分析，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析。采用倒漏斗圖來評價發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻基本情況 納入本次分析的28篇文獻[2-29]的基本情況（表1）。其中病例組16 936例，對照組21 741例，納入研究的每篇文獻均提供了病例組和對照組的原始數(shù)據(jù)。其中有13篇[2,4,5,9-12,14-17,21,24]文獻提供了先證家系中雙親患肺癌的情況（表2），研究結果間不存在明顯的異質性（父親：χ2=7.71，Ρ=0.81；母親：χ2=18.38，Ρ=0.10）；11篇[2,4,5,9,11,12,14-17,19]文獻提供了先證家系中兄弟姐妹患肺癌的情況（表2），研究結果間不存在明顯異質性（χ2=13.76, Ρ=0.18）；13篇[2,4,5,9,11,12,16-18,21,22,24,26]文獻提供了非吸煙先證者一級親屬患肺癌的情況，研究結果間存在異質性（χ2=29.6, Ρ=0.003）；10篇[2,4,5,9,11,17,20,22,24,26]文獻提供了吸煙先證者一級親屬患肺癌的情況，研究結果間不存在明顯異質性（χ2=4.91, Ρ=0.84）；14篇[2,5,8,11-13,15,19-23,25,26]文獻提供了女性肺癌先證者一級親屬患肺癌的情況，研究結果間不存在明顯異質性（χ2=21.37, Ρ=0.07）；5篇[2,13,15,19,23]文獻提供了男性肺癌先證者一級親屬患肺癌的情況，研究結果間不存在明顯異質性（χ2=8.27, Ρ=0.08）。

2.2 統(tǒng)計分析結果 肺癌先證家系一級親屬患肺癌的風險是對照家系一級親屬的1.88倍（OR=1.88, 95%CI:1.66-2.12）?？傮w檢驗效應，Z=10.17（Ρ＜0.001）（圖1）。分層分析（表3）可見，先證家系的父親、母親及兄弟姐妹患肺癌的風險分別是對照家系的1.62倍（Ρ＜0.001）、1.96倍（Ρ＜0.001）和1.92倍（Ρ＜0.001）；吸煙和非吸煙先證者一級親屬患肺癌的風險分別是對照組中吸煙者和非吸煙者一級親屬患肺癌風險的1.73倍（Ρ＜0.001）和1.42倍（Ρ=0.02）；女性和男性肺癌先證者一級親屬患肺癌的風險性分別是對照組中女性和男性一級親屬患肺癌的1.89倍（Ρ＜0.001）和1.99倍（Ρ＜0.001）。

表 1 納入研究文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included publication

2.3 發(fā)表性偏倚的識別 用統(tǒng)計軟件RevMan version 4.2繪制倒漏斗圖（圖2），圖型基本對稱，各點上呈漏斗狀排列，說明發(fā)表性偏倚基本得到了控制。

3 討論

現(xiàn)在已經(jīng)明確，肺癌是一種環(huán)境相關疾病，大約有90%的肺癌均與煙草的暴露有關[30]。然而吸煙者中僅有10%-15%發(fā)生肺癌[31]，而有10%-15%的肺癌發(fā)生于非吸煙者中。顯然，對肺癌致癌物的易感性存在個體差異，肺癌的發(fā)生并非完全由環(huán)境接觸因素所決定。肺癌家族聚集現(xiàn)象的存在提示遺傳易感性可能是一非環(huán)境接觸因素。

圖 1 肺癌家族聚集性的森林圖Fig 1 Forrest plot of lung cancer risk associated with family history of lung cancer

圖 2 肺癌家族聚集性的倒漏斗圖Fig 2 Funnel plot of lung cancer risk associated with family history of lung cancer

表 3 不同類別分層肺癌家族史與肺癌的關系Tab 3 OR and 95% CI of lung cancer risk associated with family history of lung cancer in different categories

某種疾病的家族聚集性是提示存在一個致病遺傳組分的第一個證據(jù)。本系統(tǒng)評價證實先證家系一級親屬患肺癌的風險明顯增加，為對照組的1.88倍。但是不能單純的把1.88倍的肺癌發(fā)生風險完全歸因于惡性腫瘤家族史，因為除了惡性腫瘤家族史外其他因素如共同的生活環(huán)境、家系結構等在肺癌的發(fā)生中也可能起到了作用，而且在進行病例對照研究時這些作用不太可能通過匹配的方法達到完全消除。另外在研究肺癌家族聚集性時吸煙是需要重點考慮的一個因素，因為吸煙在肺癌發(fā)生中的作用要大于肺癌家族史本身，因此在系統(tǒng)評價中我們對吸煙這個因素進行了分層分析，非吸煙先證者一級親屬患肺癌的風險是對照組的1.42倍；而吸煙先證者一級親屬患肺癌的風險是對照組的1.73倍，較非吸煙者高。吸煙和家族史相互作用，使有雙重特質的人群（家族史陽性的吸煙者）具有高度的肺癌風險性。分層分析的結果顯示先證家系中雙親患肺癌的風險性明顯增加，該分層分析的結果穩(wěn)定性較好，各研究結果間不存在明顯異質性，同時每個病例只有一對雙親，不受家系結構的影響；先證家系中兄弟姐妹患肺癌的風險是對照組一級親屬的1.92倍，雖然該層次研究結果也不存在明顯異質性，但其受家系結構（不同家系中兄弟姐妹的個數(shù)不同）的影響較為嚴重，其結果的穩(wěn)定性可能受到一定的影響；女性和男性肺癌先證者一級親屬患肺癌的風險性分別是對照組中女性和男性一級親屬的1.89倍和1.99倍。提示先證家系中男性親屬可能更容易受肺癌家族史的影響，但由于家系結構的影響，其結果穩(wěn)定性也受到影響。在不考慮家系結構對結果穩(wěn)定性影響的情況下，肺癌先證家系中男性親屬患肺癌的風險性最高（為對照組的1.99倍），原因可能為肺癌先證家系中男性親屬吸煙者較多，該吸煙因素增加了患肺癌的風險。

分析肺癌家族聚集性的原因可能有以下幾種解釋：①造成肺癌危險的一個遺傳組分；②家族成員中共有的環(huán)境危險因素如吸煙等；③影響家族危險因素特征的家族結果（如家系大小和年齡構成）在病例組和對照組不同。該研究對上述造成肺癌家族聚集性的原因進行了分層分析，分析結果在平衡環(huán)境因素和家系結構的影響后提示造成肺癌一個遺傳組分的存在。

通過該項研究我們可以看到，除了環(huán)境接觸因素外遺傳因素在肺癌發(fā)生過程中起到了一定的作用，但遺傳因素是如何發(fā)生作用的呢？一般認為，慢性?。ㄈ缒[瘤）的遺傳屬于多基因遺傳，肺癌的遺傳并非肺癌的本身，而是個體對肺癌的遺傳易感性。它的遺傳方式并不符合孟德爾單基因遺傳的遺傳規(guī)律，而是屬于多基因遺傳（多因子遺傳），即多個微小效應的基因，在某個或某些環(huán)境因子的作用下產(chǎn)生一個總效應從而導致腫瘤的發(fā)生[32]。但是，要想證實肺癌是一個遺傳性疾病最直接的證據(jù)是找出導致肺癌發(fā)生的突變基因。那么在肺癌的遺傳方式中是否存在一個決定肺癌遺傳的主基因呢？近來的一項研究[33]發(fā)現(xiàn)肺癌中可能存在這樣的一個基因座，它在肺癌發(fā)生的遺傳因素中起了重要的作用，但還需要更多的研究結論予以證實。

從病例對照研究的角度來看，進行肺癌家族聚集性的研究存在一定的優(yōu)勢，該方面的研究基本可以消除回憶性偏倚。因為對研究人群進行調(diào)查時，對于惡性腫瘤家族史有無的回答往往比較肯定，同時也可以查詢當?shù)啬[瘤發(fā)病登記處的登記得以證實?；貞浶云惺怯绊懖±龑φ昭芯拷Y果的一個重要因素，該方面的研究基本消除了回憶性偏倚，使得系統(tǒng)評價的結論更為可靠。該系統(tǒng)評價也存在一定的缺陷，即未分層分析前各研究之間存在明顯的異質性，盡管這種異質性可以通過統(tǒng)計學方法加以修正，但是它對于結論的影響程度是很難估計的，而且研究之間的異質性也不大可能通過因素調(diào)整達到完全消除。