劉國兵

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042）

合成BPPM后處理新工藝

劉國兵

（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042）

采用一種新工藝處理的BPPM反應(yīng)液。討論了新工藝流程，在新工藝條件下BPPM的收率達到69.5%。與文獻報道的原工藝相比，反應(yīng)收率提高7.7%，產(chǎn)品純度大于99.9%，且工藝操作更簡單。

BPPM；新工藝；操作

BPPM是一個經(jīng)典的手性雙膦配體，其化學(xué)名為（2S,4S）-N-BOC-2-二苯膦甲基-4-二苯膦基四氫化吡咯。1976年由Achiwa[1]從天然產(chǎn)物L(fēng)-4-羥基脯氨酸首次制備，它的問世為手性膦配體的合成開辟了一條新的途徑。1980年Ojima[2]詳細報道了合成BPPM及后處理的實驗室工藝，文獻采用氮氣保護下對反應(yīng)液過濾，濾液濃縮后柱層析得到粗產(chǎn)品，最后用正已烷重結(jié)晶得到純品，收率為61.8%。該法的優(yōu)點是操作較簡單，能很好地避免產(chǎn)品被氧化。其缺點是只適合少量制備，大量制備時沙芯過濾漏斗容易被堵塞使過濾無法進行，且產(chǎn)物吸附在粘稠的鹽體系中不易被洗去，所以收率不高。

本實驗對BPPM的后處理工藝進行了改進，首先在冰鹽浴冷卻下依次用無氧乙醇和無氧水將反應(yīng)液中過量的鈉反應(yīng)掉；然后用無水無氧苯將BPPM萃取出來，萃取液無水硫酸鎂干燥、過濾，氮氣保護下減蒸至一定體積，再加入金屬鈉攪拌2 h，使多余二苯基膦成鹽；最后過濾掉二苯基膦化鈉，正己烷重結(jié)晶得純品。收率高于Ojima工藝，改進后的BPPM后處理工藝如圖1所示。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

（2S,4S）-N-BOC-2-對甲苯磺酰氧甲基-4-對甲苯磺酰氧基四氫吡咯：參照文獻[1]自制；二苯基氯化膦，天津久日化學(xué)工業(yè)有限公司；其余試劑均為分析純；四氫呋喃、苯以及二氧六環(huán)使用前均參照《實驗室化學(xué)品純化手冊》[3]嚴格進行無水無氧處理；水和甲醇在氮氣保護下回流5 h后使用。

XT4A顯微熔點測定儀，北京市科儀電光儀器廠；核磁共振儀，BRUKER 500MB；WZZ-2A自動旋光儀，上海鵬順科學(xué)儀器有限公司。

1.2 BPPM的合成

將鈉快（11．2 g 0．486 mol）和二苯基氯化膦（20．4 mL）在120 mL無氧無水二氧六環(huán)中混合，N2保護下加熱回流15 h，待溶液呈黃綠色時，取（21 g，0．04 mol）（2S,4S）-N-BOC-2-甲苯磺酰氧甲基-4-甲苯磺酰氧基-四氫化吡咯在N2保護下用120 mL無氧無水四氫呋喃溶液溶解，該溶液于N2保護下緩慢滴加到黃綠色混懸液中，常溫下攪拌過夜，TLC監(jiān)測反應(yīng)終點（苯∶二氯甲烷=1∶1）。

1.3 BPPM后處理

用注射器將原反應(yīng)瓶中的粘稠液轉(zhuǎn)移至1000mL的schlenk瓶（先抽真空充氮氣3次）中，原反應(yīng)瓶和1000 mL的schlenk瓶均用冰鹽浴冷卻，然后分別緩慢滴加苯40～60 mL，乙醇25～20 mL，此時有大量氣泡產(chǎn)生，待無氣泡產(chǎn)生時（鼓泡器監(jiān)視）加無氧水50 mL，此時有少量氣泡生成。然后將原反應(yīng)瓶中的液體轉(zhuǎn)移到1000 mL的schlenk瓶中，依次加水50 mL、苯100 mL攪拌靜置分層，針管分出油層至另一個1000 mL的schlenk瓶（預(yù)先加60 g無水硫酸鎂，抽真空充氮氣）中。水層用無水無氧苯4×100 mL萃取，合并有機層，置冰箱過夜。氮氣保護下過濾，濾液減壓濃縮至淡黃色油狀物后換油泵繼續(xù)減抽，然后加入200 mL無水無氧苯和2．6 g金屬鈉，混合液攪拌兩小時后過濾，濾液減蒸得淡黃色油狀物，無水無氧正己烷重結(jié)晶得15．4 g無色棱狀晶體，收率為69．5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑對產(chǎn)物的影響

由于BPPM的雙膦是裸露的，容易被氧化，所以合成和處理BPPM的過程非?？量?，溶劑均要求除氧。新工藝用到溶劑較多，處理過程較長，各溶劑含氧不僅影響產(chǎn)率且影響產(chǎn)物的純度。所以，乙醇，水，苯，均要求嚴格除氧。

2.2 冰鹽浴的作用

無氧乙醇的作用是反應(yīng)掉剩余的金屬鈉，這一步驟會放熱。由于無氧溶劑并非絕對無氧，溫度越高產(chǎn)物越容易氧化，所以要求用冰鹽浴冷卻反應(yīng)液瓶，用轉(zhuǎn)子高速轉(zhuǎn)動反應(yīng)液以防止局部溫度過高。

2.3 水的作用

無氧乙醇除金屬鈉在粘稠的鹽體系可能不徹底，第一次加水是進一步徹底除掉金屬鈉，鈉除不干凈會對后續(xù)操作產(chǎn)生不利影響。第二次加水的主要作用是溶解反應(yīng)產(chǎn)生的鹽及水溶性雜質(zhì)，體系的粘稠度降低，有利于下一步苯的萃取。

2.4 金屬鈉的作用

反應(yīng)液體系加水后，過量的二苯基膦化鈉與水反應(yīng)生成二苯基膦，二苯基膦會被苯萃取出。混雜在產(chǎn)品液中的二苯基膦用金屬鈉反應(yīng)使其成鹽，然后過濾除掉。濾液TLC檢測發(fā)現(xiàn)，BPPM已經(jīng)具備較高的純度，少量前沿雜質(zhì)可采用重結(jié)晶除掉，這就避免了用繁瑣的無水無氧柱層析提純產(chǎn)物。

2.5 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定

1HNMR(CDCl3):δ7．15-7．72(m,20H),3．78(m,2H), 3．20(d,H),2．39-3．45(m,2H);1．7-2．45(m,3H);1．36(s, 9H);31P NMR(CDCl3):δ7．847,8．697(雙峰與BOC基團的兩種構(gòu)型有關(guān)[4])，22．457；[a]20D=-41．50°(c=0．6, benzene);mp:103-104℃,均與文獻值吻合。

3 結(jié)論

BPPM后處理新工藝解決了實驗室大量合成BPPM的后處理問題。新工藝處理BPPM反應(yīng)液，收率達到69．5%，與文獻報道的原工藝相比，反應(yīng)收率提高7．7%，產(chǎn)品純度大于99．9%，且工藝操作更簡單。

［1］ Achiwa,K．AsymmetricHydrogenationwithNewChiralFunctionalized Blsphosphine-Rhodium Complexes[J]．J．Am．C hem．Soc．1976,98: 8265．

［2］ Iwao Ojima,Tetsuo Kogure,Noriko Yoda．Asymmetric Hydrogenation of Prochiral Olefins Catalyzed by RhodiumEffective Asymmetric InductionComplexes with Chiral Pyrrolidinodiphosphines．Crucial Factors for the Effective Asymmetric Induction[J]．J．Org．Chem．, 1980,45:4728-4739．

［3］ 阿瑪瑞高．實驗室化學(xué)品純化手冊[M]．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007．

［4］ Scott R．Gilbertson,Gale W．Starkey．Palladium-Catalyzed Synthesis of PhosphineContaining Amino Acids[J]．J．Org．Chem．,1996,61(9): 2922-2923．

A new process of treating BPPM reaction

LIU Guo-bing
(College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao 266042 China)

A new process was adopted to treat BPPM reaction solution.The new precess was discussed and the title compound was obtained to be 69.5%under the new process conditions.The yield of BPPM is 7.7%higher than that of classical literature.The purity of product is over 99.9%.The process operations are more convenient.

BPPM;new process;operation

book=2010,ebook=63

10.3969/j.issn.1008-1267.2010.02.015

TQ251.3

A

1008-1267（2010）02-0042-02

2009-11-10

自然科學(xué)國家基金資助項目（20606019）

劉國兵（1983-），男，湖南岳陽人，青島科技大學(xué)碩士研究生，主要從事精細有機合成。