孫長(zhǎng)虹 邱建國(guó) 王東升 邵玉軍 楊立軍

（中國(guó)核工業(yè)北京四0一醫(yī)院內(nèi)科 北京 102413）

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepul-monarydisease,COPD)以氣道不完全可逆性氣流受限為特征的疾病。氣流受限通常是呈漸進(jìn)性的，這種氣流受限通常與肺部對(duì)有害顆?；驓怏w產(chǎn)生的異常的炎癥反應(yīng)有關(guān)。因肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響了患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量。治療COPD的關(guān)鍵是緩解癥狀，預(yù)防疾病進(jìn)展，改善運(yùn)動(dòng)耐受能力，改善健康狀態(tài)，預(yù)防急性加重，防治并發(fā)癥，延緩肺功能進(jìn)行性惡化，提高生活質(zhì)量，降低死亡率[1]。沙美特羅/替卡松粉吸入劑是吸入型糖皮質(zhì)激素和吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑，皮質(zhì)激素可增加平滑肌細(xì)胞β2受體的數(shù)量，而長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑可使激素受體活化，從而對(duì)激素分子更為敏感。因此沙美特羅/替卡松粉吸入劑既有抗炎又有持續(xù)擴(kuò)張支氣管的作用，且在療效上互補(bǔ)。所以我院選擇一部分COPD患者常規(guī)給予特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療；另一部分應(yīng)用沙美特羅/替卡松粉吸入劑治療，對(duì)治療后的急性發(fā)作頻率、肺功能指標(biāo)進(jìn)行觀察對(duì)比，以觀察沙美特羅/替卡松粉吸入劑治療COPD的臨床優(yōu)越性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2008年9月至2010年5月來我院呼吸科就診并確診為COPD患者66例，所入選病例均符合2007年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，臨床分期為穩(wěn)定期，嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，且近半年內(nèi)有反復(fù)急性發(fā)作≥2次。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組38例，其中男26例，女12例，年齡56～82歲，平均年齡69.0歲，COPD病程（18±8）年，嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)14例；對(duì)照組28例，其中男18例，女10例，年齡49～86歲，平均年齡67.5歲，COPD病程（19±7）年，嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅲ級(jí)19例、Ⅳ級(jí)9例。2組病例在年齡、性別比例、病程方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

將66例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組給予常規(guī)特布他林5mg聯(lián)合布地奈德1mg霧化吸入，2次/d，治療組給予吸入沙美特羅/替卡松粉吸入劑（規(guī)格50/250μg）1吸/次，2次/d，療程26周，分別對(duì)2組患者治療前后的急性發(fā)作頻率、肺功能指標(biāo)進(jìn)行觀察對(duì)比，評(píng)價(jià)藥物療效。在治療前及臨床觀察結(jié)束前使用意大利COSMED肺功能儀作肺通氣功能（FEV1，F(xiàn)EV1%，F(xiàn)EV1/FVC%）檢測(cè)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)st.George呼吸疾病問卷（SGRQ）[2]的方法對(duì)臨床癥狀問卷調(diào)查及體征檢查評(píng)分：0分：無(wú)咳嗽、氣促及哮鳴音；1分：輕度咳嗽、咳痰，次數(shù)<10次/d，活動(dòng)后氣促，一般無(wú)哮鳴音；2分：中度咳嗽、咳痰，次數(shù)10～20次/d，輕度活動(dòng)后氣促，深呼吸時(shí)可聞及哮鳴音；3分：重度咳嗽、咳痰，次數(shù)>20次/d，靜息時(shí)氣促，平靜呼吸時(shí)可聞及哮鳴音。測(cè)定患者肺功能：第1秒用力呼氣容積FEV1，F(xiàn)EV1%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC（用力肺活量）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 12.0軟件，對(duì)照組和治療組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性加重發(fā)作次數(shù)的比較

治療組明顯降低了每位患者每年的急性加重發(fā)作次數(shù)（P＜0.05）；對(duì)照組在急性加重發(fā)作方面無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

2.2 肺功能

治療組和對(duì)照組治療前后FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC%均有顯著改善，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。而2組比較治療后各指標(biāo)治療組較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,見表2。

3 討論

COPD是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展。其發(fā)病均與炎癥細(xì)胞及其釋放的介質(zhì)有關(guān)。吸入療法是目前治療COPD的最好方法,而長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(LABA)及糖皮質(zhì)激素(ICS)吸入已成為治療中、重度COPD的一線藥物,大量研究表明：聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和β2-受體激動(dòng)劑，比各自單用效果好[3]。沙美特羅通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞表面的β2-受體，舒張氣道平滑肌，減少肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和炎性介質(zhì)的釋放，降低微血管的通透性，增加氣道上皮纖毛的擺動(dòng)。同時(shí)具有高度的脂溶性和對(duì)β2-受體的選擇性，易于穿過胞膜持續(xù)起效，且肺外作用小，耐受性好、安全性高。丙酸氟替卡松通過與細(xì)胞內(nèi)ICS受體結(jié)合形成有活性的激素-受體復(fù)合物，調(diào)控靶細(xì)胞基因的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞的活化及炎性因子的生成，具有較強(qiáng)的抗炎活性。沙美特羅替卡松粉吸入劑，將沙美特羅和丙酸氟替卡松按比例放在同一吸入裝置中，吸入后兩種藥物共同作用于氣道。LABA通過磷酸化的作用機(jī)制激活無(wú)活性的ICS受體，增加受體對(duì)ICS的敏感性，而ICS又增加人體肺部β2-受體的積累，在治療劑量下可以增加呼吸道黏膜β2-受體的合成,減少β2-受體的脫敏和耐受。由于LABA和ICS兩者的作用靶細(xì)胞(LABA主要作用于平滑肌細(xì)胞，ICS主要針對(duì)于氣道上皮細(xì)胞及炎性細(xì)胞)和作用方式(ICS以針對(duì)氣道炎癥方面為主，LABA以針對(duì)平滑肌功能異常為主)不同，在分子水平上，兩者又具有協(xié)同效應(yīng)，因此決定了兩者在治療方面具有互補(bǔ)的作用，從而減少了各自的用量而達(dá)到較好的治療效果。GOLD肯定了吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療COPD的作用與地位，推薦對(duì)嚴(yán)重程度為中重度的COPD 病人如果反復(fù)加重應(yīng)規(guī)則地使用長(zhǎng)效支氣管舒張劑和吸入型糖皮質(zhì)激素[1]。近年研究表明沙美特羅的藥用機(jī)理與短中效β2受體激動(dòng)劑并不相同，其藥理作用可以被β2受體拮抗劑迅速而完全的扭轉(zhuǎn)，其長(zhǎng)效機(jī)制與其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。結(jié)構(gòu)中長(zhǎng)而無(wú)極性的側(cè)鏈不影響其β2受體激動(dòng)劑活性，但可以緊貼細(xì)胞膜與β2受體外位點(diǎn)結(jié)合，使分子的柔性頭部自由地與受體的活性位點(diǎn)相互作用，激動(dòng)β2受體。由于沙美特羅尾部結(jié)構(gòu)與受體外位點(diǎn)結(jié)合，使之不易脫離外位點(diǎn)受體，從而作用強(qiáng)而持久（12h）。該藥對(duì)β2受體具有較高的選擇性，其對(duì)β2受體的作用強(qiáng)度為β受體的5萬(wàn)倍，故心血管作用極少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙美特羅具有一定的氣道抗炎作用，其抗炎作用強(qiáng)度是特布他林的10～20倍。經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)數(shù)年規(guī)律用藥的臨床觀察，證實(shí)沙美特羅不像其它中短效β2受體激動(dòng)劑如特布他林長(zhǎng)期使用可能引起氣道反應(yīng)性增高，而且單劑量吸入還可以抑制由組胺、乙酰甲膽堿或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的正常人和哮喘病人氣道高反應(yīng)性，提示了該藥與其它中短效β2受體激動(dòng)劑有不同的藥用機(jī)理[4]。本研究中，治療組明顯降低了每位患者每年的急性加重發(fā)作次數(shù)（P＜0.05）；對(duì)照組在該方面無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療組和對(duì)照組各自治療前后FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC%均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而且治療組和對(duì)照組治療后各指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明沙美特羅/替卡松粉吸入劑能明顯改善Ⅲ～Ⅳ級(jí)COPD患者的肺功能。因此，沙美特羅/替卡松粉吸入劑（規(guī)格50/250μg）治療穩(wěn)定期嚴(yán)重程度為Ⅲ~Ⅳ級(jí)慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，能減少急性發(fā)作頻率，明顯改善肺功能，提高生活質(zhì)量，值得臨床上推廣。

表1 2組肺功能各自治療前后比較(±s)

表1 2組肺功能各自治療前后比較(±s)

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表2 2組肺功能治療后比較(±s)

表2 2組肺功能治療后比較(±s)

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[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(1):8～17.

[2]周玉民.慢性阻塞性肺疾病的流行病學(xué)[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2004,3(2):68.

[3]Calverley P,Pauwels R,Vestbo J,et al.Combined salmeterol andfluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomised controlled trial[J].Lancet,2003，361(9356):449～456.

[4]顧明,趙杰東,徐芳雄.選擇性β2受體激動(dòng)劑的發(fā)展與臨床應(yīng)用[J].西南軍醫(yī),2008,10(16):5.