康智敏,馬麟麟,李繼梅,徐忠寶

外科技術(shù)的不斷改進(jìn)以及新型免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用,為腎移植受者贏得了更長的生存時(shí)間。盡管如此,神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥仍然是影響腎移植受者發(fā)病和死亡的一個(gè)重要原因。截止到2007年12月底,我國內(nèi)地162個(gè)腎移植中心已施行了78754例腎移植手術(shù)[1],較少有術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究報(bào)道。為此,我們總結(jié)了北京友誼醫(yī)院1981年1月～2006年12月共3169例次腎移植手術(shù)的臨床過程,對(duì)術(shù)后住院治療期間(腎移植術(shù)后40 d內(nèi),下同)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的102例患者相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本院泌尿外科自1981年1月～2006年12月共施行同種異體腎移植術(shù)3169例次(主要為尸體腎),全部患者均經(jīng)過術(shù)前討論和嚴(yán)格評(píng)估符合手術(shù)指征,且均無精神病史。腎移植術(shù)后住院期間出現(xiàn)明顯神經(jīng)精神癥狀者102例,皆由神經(jīng)內(nèi)科高年資醫(yī)師檢查后診斷。其中男性49例,女性53例,年齡16～74歲,平均年齡39.75歲;50歲以上者31例。原發(fā)腎臟疾病:腎小球腎炎96例,糖尿病腎病 5例,間質(zhì)性腎炎1例。

1.2 腎移植術(shù)后免疫抑制劑用藥方案 1981年～1984年采用二聯(lián)用藥:硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松;1985年～2006年為三聯(lián)用藥:環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司(FK506)+硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松(Pred)或霉酚酸酯(MMF)。耐激素性排斥反應(yīng)采用多克隆抗體抗胸腺淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG)或單克隆抗體(OKT3)治療[2]。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的分類標(biāo)準(zhǔn) 由于目前國際上尚無統(tǒng)一的腎移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的分類標(biāo)準(zhǔn),因此根據(jù)本組患者臨床表現(xiàn)將其分為腦病(指腎移植術(shù)后由一種或幾種致病因素導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)精神異常,表現(xiàn)為定向力、理解力、記憶力障礙,情感異常,興奮躁動(dòng)或譫妄以及言語障礙和尿便失禁等,通常無明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征,積極病因治療后多可恢復(fù))、癲癇發(fā)作、急性腦卒中、周圍神經(jīng)病變、頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的類型和發(fā)生率 本組3169例次腎移植受者術(shù)后住院治療期間有102例出現(xiàn)明顯神經(jīng)精神癥狀,神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的總發(fā)生率為3.2%。其中腦病35例(1.1%,35/3169,下同),癲癇發(fā)作24例(0.76%),腦卒中15例(0.47%),周圍神經(jīng)病變15例(0.47%),頭痛12例(0.38%),中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例(0.03%)。

2.2 各類型并發(fā)癥的免疫抑制劑使用情況及治療結(jié)局

2.2.1 腦病 35例中,使用CsA者25例,FK506者5例,MMF者2例。接受CsA治療的25例患者癥狀出現(xiàn)時(shí),CsA血濃度正常者17例,高于正常者2例,低于正常者3例,另3例未監(jiān)測(cè)血藥濃度。FK506血濃度均在正常范圍之內(nèi)。5例行頭顱CT平掃,4例未見異常;另1例術(shù)后應(yīng)用CsA和ATG者第11天出現(xiàn)頭痛、視覺障礙、精神異常及言語含糊不清,無明確神經(jīng)系統(tǒng)定位體征,臨床亦無可以解釋的病因,頭顱CT平掃顯示雙側(cè)半球白質(zhì)大片狀對(duì)稱性低密度灶,診斷為可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,RPLES)。此外,這些患者在治療期間還出現(xiàn)急性移植腎排異8例、感染5例(肺部4例,肺部及腸道1例),肝功能異常3例,骨髓抑制1例。治療包括減量使用或更換免疫抑制劑以及其他對(duì)癥措施。結(jié)果35例患者中29例好轉(zhuǎn),6例死亡。

2.2.2 癲癇發(fā)作 24例中,2例既往各有一次強(qiáng)直-陣攣發(fā)作,并未治療;1例有腦梗死和陣發(fā)性心房纖顫史。應(yīng)用CsA者 14例,CsA/MMF者 3例,CsA/MMF/OKT3者 2例,CsA、FK506/MMF者 1例,CsA、FK506/MMF者1例,CsA/MMF/西羅莫司者 1例,FK506/MMF者1例。在接受CsA治療的14例患者中,癲癇發(fā)作時(shí)檢測(cè)到CsA血濃度水平正常者6例,高于正常者有4例。癲癇發(fā)作類型為全面性發(fā)作23例(2例呈癲癇持續(xù)狀態(tài)),部分性發(fā)作1例。8例頭顱CT平掃檢查,5例未見異常,3例為雙側(cè)半球腦白質(zhì)脫髓鞘改變。治療期間還出現(xiàn)感染、低氧血癥4例,低血糖3例,低血鎂3例,肝功能異常3例,骨髓抑制1例,急性移植腎排異2例,感染、上消化道出血1例。全部患者均采取相關(guān)的對(duì)癥治療(其中9例臨時(shí)使用了地西泮、苯巴比妥或苯妥英鈉),結(jié)果24例患者中有17例未再發(fā)作,7例死亡。

2.2.3 急性腦卒中 15例術(shù)后發(fā)生急性腦卒中,均為長期高血壓術(shù)前均未得到控制。既往腦梗死2例,心肌梗死和腦梗死1例,腦出血1例,糖尿病2例。本次發(fā)作腦梗死6例,出血性梗死1例,短暫性腦缺血發(fā)作2例(均為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)),腦出血5例(半球出血3例、腦干出血2例),蛛網(wǎng)膜下腔出血1例。結(jié)果15例患者8例好轉(zhuǎn),7例死亡。

2.2.4 周圍神經(jīng)病變 15例中,既往糖尿病腎病1例。術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)癥狀者11例。臨床表現(xiàn)為肢體無力、麻木或疼痛,淺反射減低。單側(cè)下肢癥狀為主者10例,非對(duì)稱性上下肢麻木無力者4例,1例為手足遠(yuǎn)端麻木疼痛。住院治療期間還合并帶狀皰疹4例(下肢3例、上肢1例)。全部患者的移植腎功能良好。在應(yīng)用肌注維生素B12和維生素B1、部分患者并用卡馬西平等治療后,全部患者的臨床癥狀均有改善。

2.2.5 頭痛 12例中,9例接受CsA,2例使用CsA/MMF,1例采用CsA、FK506/MMF治療。頭痛為搏動(dòng)性脹痛或刺痛,部位不固定,常伴有失眠或焦慮不安,煩躁甚至顫抖。經(jīng)用西比靈、尼莫地平或勞拉西泮等對(duì)癥治療后,全部患者的頭痛和焦慮逐漸得到緩解。

2.2.6 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 1例,發(fā)生在術(shù)后12 d。臨床診斷為腦膜腦炎(無其他部位感染征象)。腰穿初壓＞32 cmH2O(1 cmH2O=98.0665 Pa),腦脊液常規(guī):白細(xì)胞70,中性65%,淋巴 35%,蛋白100 mg/dl,糖2 mg/dl,氯化物96 mmol/L。腦脊液細(xì)菌涂片和墨汁染色、培養(yǎng),病毒學(xué)檢查均未能找到病原學(xué)證據(jù),2次頭顱CT平掃皆未見異常。予抗細(xì)菌、結(jié)核及抗真菌治療,最終患者于7 d后死亡。

2.3 死亡情況 本組102例神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥患者中死亡21例,死亡率為 20.6%(21/102)。包括腦病6例,癲癇發(fā)作7例(其中2例系癲癇持續(xù)狀態(tài)),腦卒中7例(大腦半球出血3例、腦干出血1例、蛛網(wǎng)膜下腔出血1例、腦梗死2例)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染1例。

3 討論

國內(nèi)外研究表明,腎移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為6.8%～14%[3-4],而本組3169例次腎移植受者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率是3.2%。分析原因有:①觀察對(duì)象限定在腎移植術(shù)后住院40 d期間的患者,觀察時(shí)間偏短;②當(dāng)臨床癥狀比較突出時(shí),神經(jīng)科醫(yī)生才應(yīng)邀會(huì)診,實(shí)際上遺漏了一些輕癥患者。因此,實(shí)際腎移植受者術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率會(huì)更高。

3.1 腦病 本組腦病發(fā)生率最高。在眾多引發(fā)腦病的病因中,免疫抑制劑是其中之一,但致病機(jī)制并未完全明確,可能是藥物透過血腦屏障后與腦細(xì)胞膜磷脂分子結(jié)合而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用[5]。

近年來由Hinchey等提出的RPLES[6],已逐漸受到重視。該綜合征最常見于高血壓腦病、子癇(妊娠高血壓綜合征)、腎功能衰竭和使用免疫抑制劑的患者,在移植人群中是使用CsA和FK506的常見并發(fā)癥。腎移植后RPLES的發(fā)生率通常低于1%[4,7]。典型臨床表現(xiàn)有頭痛,癲癇發(fā)作,意識(shí)障礙和皮質(zhì)盲。頭顱CT或MRI檢查通常顯示雙側(cè)頂枕葉白質(zhì)為主的較大范圍的異常,其中CT為低密度,MRI為長T1、長T2信號(hào)。采取降壓、脫水、及時(shí)減量或更換其他免疫抑制劑等治療,臨床癥狀體征可在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù),影像學(xué)改變也會(huì)明顯減輕或消失。目前認(rèn)為,免疫抑制劑引發(fā)RPLES的發(fā)病機(jī)制是:急劇升高的血壓使腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙,導(dǎo)致腦組織過度灌注,血-腦屏障被破壞,產(chǎn)生局灶性液體滲出和點(diǎn)狀出血。CsA或FK506等免疫抑制劑以及尿毒癥相關(guān)的毒性物質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮的直接毒性作用,致使血管內(nèi)皮損傷,內(nèi)皮縮血管肽引起血管收縮,微血栓形成,導(dǎo)致血管源性水腫[6]。由于擔(dān)心對(duì)移植腎功能的損害,本組RPLES患者未能及時(shí)得到強(qiáng)有力的脫水以及更換免疫抑制劑治療,最終死于嚴(yán)重的腦水腫和腦疝。

許多研究已經(jīng)證實(shí),免疫抑制劑血濃度的高低與腦病的發(fā)生以及嚴(yán)重程度并無明確對(duì)應(yīng)關(guān)系。所以,腎移植后即使某藥血濃度正常,也應(yīng)高度重視臨床表現(xiàn),及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本組資料還顯示,腎移植后引發(fā)腦病的原因亦包括感染、缺氧、移植腎急性排異等。在實(shí)際工作中,上述因素經(jīng)常交織在一起,難以決然分清。因此,應(yīng)密切觀察腎移植受者術(shù)后癥狀,及時(shí)查找有關(guān)病因。

3.2 癲癇發(fā)作 危險(xiǎn)因素有電解質(zhì)紊亂(尤其是低血鎂)、感染、缺氧、代謝異常(特別是低血糖)、移植腎急性排異以及免疫抑制劑毒性等。在接受環(huán)孢菌素的患者有2%～6%發(fā)生癲癇[8]。服用他克莫司的患者有5.6%～11.6%出現(xiàn)癲癇[9]。本組資料顯示,CsA與MMF 、OKT3、FK506、西羅莫司 、OKT3 等并用時(shí)也易出現(xiàn)癇性發(fā)作。腎移植術(shù)后癲癇發(fā)作多為孤立事件,無需長期抗癲癇治療,對(duì)于癲癇急性發(fā)作或短期治療可選擇苯妥英鈉和苯巴比妥[10]。由于上述抗癲癇藥本身即是肝酶誘導(dǎo)劑,可降低CsA和FK506的血藥濃度,因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)免疫抑制劑血濃度,避免發(fā)生移植腎急性排異。

3.3 急性腦卒中 發(fā)生率較低;缺血性腦卒中發(fā)生率較出血性腦卒中高,但出血性腦卒中死亡率較缺血性腦卒中高,這與國外研究結(jié)果基本一致[11]。盡管本研究提示高齡,高血壓,心、腦血管病史或糖尿病史是腎移植受者術(shù)后發(fā)生急性腦卒中的危險(xiǎn)因素,但國內(nèi)尚缺乏這方面多中心標(biāo)準(zhǔn)化研究報(bào)告。國外最新一項(xiàng)回顧性研究表明,心房纖顫和糖尿病是腎移植后腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,移植前篩選試驗(yàn)(如頸動(dòng)脈超聲或超聲心動(dòng)圖)不能鑒定腎移植候選者移植后發(fā)生腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[11]。對(duì)于移植前已有心、腦血管病史或糖尿病史者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估施行腎移植手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,嚴(yán)格圍手術(shù)期醫(yī)療和護(hù)理,有可能降低移植后急性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 周圍神經(jīng)病變 本組資料還顯示,腎移植術(shù)后同側(cè)股神經(jīng)病的發(fā)生率是 9.8%(10/102),高于國外2.2%的發(fā)生率[12]?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制包括術(shù)中使用保留牽開器導(dǎo)致股神經(jīng)牽張性損傷以及吻合移植腎動(dòng)脈到髂內(nèi)或髂外動(dòng)脈發(fā)生盜血而造成股神經(jīng)的局部缺血[13]。

3.5 頭痛 也是腎移植后經(jīng)常出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一,發(fā)生率可達(dá) 44.5%[14]。免疫抑制劑CsA、FK506、西羅莫司等通常被認(rèn)為是引起頭痛的原因,導(dǎo)致頭痛發(fā)作的機(jī)制可能與免疫抑制劑使大腦微血管細(xì)胞產(chǎn)生過多的一氧化氮而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[4,15]。

3.6 CNS感染 本組資料顯示,腎移植受者術(shù)后早期極少發(fā)生CNS感染。由于患者術(shù)后接受了大量類固醇激素沖擊及免疫抑制劑治療,使臨床癥狀、體征、腦脊液檢查結(jié)果均不典型,給診斷和治療增加了相當(dāng)?shù)碾y度,多數(shù)情況下不得不應(yīng)用試驗(yàn)性治療。近年還發(fā)現(xiàn),器官捐獻(xiàn)者可將一種淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)[16]傳播給器官移植受者,引發(fā)腦膜炎和腦炎。此癥死亡率極高,但減少免疫抑制劑用量以及加用利巴韋林抗病毒治療有可能挽救患者生命。

綜上,腎移植受者術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率約為3%,其主要類型包括腦病、癲癇發(fā)作和急性腦卒中。術(shù)后腦出血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥和主要致死原因。腦病,特別是RPLES,癲癇持續(xù)狀態(tài),中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是重要的致死病因。腎移植術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的原因錯(cuò)綜復(fù)雜,本研究提示某些并發(fā)癥的發(fā)生與免疫抑制劑有一定關(guān)系。但為何接受統(tǒng)一免疫抑制劑治療方案的本組患者只有少數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥?目前尚未見到對(duì)此類問題的研究報(bào)道,有待于將來進(jìn)一步探討。當(dāng)前現(xiàn)實(shí)的問題是,神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)參與到腎移植受者術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)和管理工作中來,早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神異常,及時(shí)調(diào)整治療方案,這既有利于患者又能提高移植團(tuán)隊(duì)的工作水平。

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