楊 洋(綜述) 徐曉玉(審校)

腫瘤是危害人類健康最嚴(yán)重的一類常見病、多發(fā)病。我國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，在過去的30年，肺癌病死率上升了46．5%，肺癌已經(jīng)取代肝癌成為我國惡性腫瘤死亡的首要原因［1］。尋找安全、有效的藥物治療肺癌是腫瘤治療工作的重要課題。采用抗腫瘤中藥治療惡性腫瘤是我國治療腫瘤的特色方式。利用小鼠Lewis肺癌細(xì)胞進(jìn)行中藥抗癌作用的研究，探索中藥對肺癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移、細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡、腫瘤組織血管生成等方面的研究，已成為中藥抗肺癌研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。本文將對目前研究中顯示對Lewis肺癌具有治療作用的中藥有效成分進(jìn)行綜述，旨在為基礎(chǔ)研究及臨川治療肺癌用藥提供參考。

一、主要中藥有效成分

1．紫杉醇(paclitaxel)

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離的一種天然抗癌活性物質(zhì)，對多種腫瘤均具有較好的治療效果，己經(jīng)在臨床治療中推廣應(yīng)用。紫杉醇的抗癌機(jī)理十分獨(dú)特，紫杉醇可選擇性的與微管結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白雙聚體聚合為多聚體并抑制附著點(diǎn)上發(fā)生微管解聚，所以紫杉醇可通過阻止這一解聚過程而干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使瘤細(xì)胞周期阻滯于G2/M期而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。另外，紫杉醇的抗腫瘤作用還與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)，小劑量紫杉醇還可抗腫瘤新生血管生成。徐吟亞等［2］采用流式細(xì)胞儀檢測紫杉醇誘導(dǎo)的Lewis肺癌細(xì)胞的凋亡率及細(xì)胞周期，發(fā)現(xiàn)紫杉醇能夠明顯誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡，并使瘤細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，下調(diào)bcl-2蛋白，上調(diào)fas蛋白，促進(jìn)凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。徐繪等［3］研究發(fā)現(xiàn)，小劑量紫杉醇能夠顯著調(diào)節(jié)腫瘤組織VEGF-A、TSP-1及Rgs5等基因表達(dá)，抑制血管生成，且小劑量效果好于常規(guī)劑量。另有研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇對腫瘤轉(zhuǎn)移能起到抑制作用［4，5］。

2．川芎嗪(tetramethylpyrazine)

川芎嗪是活血化瘀中藥川芎中的一種生物堿單體，具有顯著抑制血管生成的作用。王文武等［6］研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能夠抑制小鼠Lewis肺癌的生長，改善小鼠的生存質(zhì)量，改善機(jī)體免疫環(huán)境。筆者課題組早起研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射川芎嗪注射液能夠減少Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉(zhuǎn)移病灶數(shù)，其作用機(jī)制可能與抑制VEGF的表達(dá)，降低腫瘤微血管密度有關(guān)［7，8］。符慧群等研究發(fā)現(xiàn)，使用川芎嗪與化療藥物順鉑聯(lián)用治療小鼠Lewis肺癌能夠提高腫瘤抑制率，降低不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與下調(diào)P-選擇素的表達(dá)及抑制腫瘤內(nèi)微血管生成有關(guān)［9，10］。

3．槲皮素(quercetin)

槲皮素是天然黃酮類化合物，體外研究表明槲皮素對多種腫瘤均具有抑制作用。金念祖等［11，12］研究發(fā)現(xiàn)，口服給予槲皮素對小鼠Lewis肺癌移植瘤生長有明顯的抑制作用，其機(jī)制可能與抑制腫瘤的增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)有關(guān)，且與化療藥物順鉑聯(lián)合用藥能夠提高腫瘤抑制率。Vanerk等［13］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能通過下調(diào)CDC66，CDK4，cyclinD1等細(xì)胞周期基因阻斷Caco2的細(xì)胞周期，達(dá)到抑制腫瘤的目的。符慧群等研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素與川芎嗪聯(lián)合用藥能夠起到協(xié)同作用，腫瘤抑制率明顯好于單獨(dú)用藥。能夠通過抑制血管生成，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡達(dá)到抑制Lewis肺癌移植瘤生長的作用。

4．青蒿素(artemisinin)及其衍生物

青篙素是從植物黃花篙中提取的含有過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半菇內(nèi)醋化合物，是一種抗瘧疾的活性成份，在臨床上廣泛用于治療瘧疾。近年發(fā)現(xiàn)，青篙素及其衍生物還能殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且發(fā)現(xiàn)其可能的作用機(jī)制是腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平的二價鐵離子催化藥物過氧橋結(jié)構(gòu)產(chǎn)生大量氧自由基，自由基破壞腫瘤細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞死亡［15］。此外還發(fā)現(xiàn)，青篙素及其衍生物對血管生成也具有一定的抑制作用［16］。郭焱等［17］研究發(fā)現(xiàn)，青篙素可顯著降低Lewis肺癌小鼠瘤內(nèi)微淋巴管密度，降低肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率和肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)，小鼠存活率顯著提升，但對移植瘤生長與對照組相比無顯著差異。蔣永鑫等［18，19］對雙氫青蒿素的抗Lewis小鼠肺癌作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)口服雙氫青蒿素能夠上調(diào)腫瘤的促凋亡基因、下調(diào)抑制凋亡基因，并能影響腫瘤的細(xì)胞周期，G0/G期及G2/M期細(xì)胞數(shù)大量減少，細(xì)胞被阻滯在S1期，從而抑制Lewis肺癌。

5．蝎毒多肽(polypeptide extract from scorpion venom)

蝎毒作為一種傳統(tǒng)中藥，長久以來一直被用于多種疾病的治療。蝎毒多肽是蝎毒中提取分離的抗腫瘤有效成分，為含50～60個氨基酸的多肽混合物，是一種耐熱、pH穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為6×103～7×103，具有多種生物活性。研究證實(shí)，蝎毒多肽在體內(nèi)外具有顯著的抗腫瘤作用［20］。但其作用機(jī)制尚未完全闡明。徐林等用蝎毒多肽干預(yù)小鼠Lewis肺癌模型，發(fā)現(xiàn)蝎毒多肽能夠通過抑制瘤組織和血清中的OPN和MMP-9的表達(dá)顯著抑制Lewis肺癌的生長和轉(zhuǎn)移，考察蝎毒多肽對Lewis肺癌免疫逃逸的影響時發(fā)現(xiàn)，蝎毒多肽組的瘤組織和血清中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、TGF-β1和IL-10的表達(dá)顯著降低，而樹突狀細(xì)胞表面共刺激分子CD80，CD68的表達(dá)明顯增加，提示蝎毒多肽可以干預(yù)Lewis肺癌細(xì)胞免疫逃逸［21，22］。

6．白藜蘆醇(resveratrol)

白藜蘆醇是普遍存在于葡萄屬植物中的一種物質(zhì)，是一種多酚類化合物，它是許多植物受到真菌感染、紫外線照射或病理狀況下產(chǎn)生的一種植物抗毒素。迄今為止的研究表明，白藜蘆醇具有抗血栓、抗突變、抗氧化、抗炎及抗腫瘤等作用。1997年，美國的科研人員發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有抗腫瘤的功效，表現(xiàn)為對腫瘤的起始、促進(jìn)和進(jìn)展三個階段均有抑制作用。符慧群［23］研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對小鼠Lewis肺癌的生長具有明顯的抑制作用，其機(jī)制主要是下調(diào)VEGF表達(dá)、抑制腫瘤內(nèi)微血管生成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。王海倫等［24］采用原位末端標(biāo)記法檢測白藜蘆醇對Lewis肺癌細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)對照組凋亡指數(shù)較低，而中、高劑量白藜蘆醇可顯著提高腫瘤細(xì)胞的凋亡指數(shù)，提示白藜蘆醇能夠促進(jìn)Lewis肺癌細(xì)胞凋亡，抑制肺癌發(fā)展。

7．魟魚軟骨多糖(ray cartilage glycosaminoglycans)

魟魚為脊椎動物門，軟骨魚綱，板鰓亞綱，鰩目(或魟目)，魟科，屬暖溫類底層魚。魟魚軟骨多糖是魟魚軟骨經(jīng)鹽酸胍抽提，膜超濾、丙酮分級沉淀、Sephadex凝膠柱層析分離純化獲得的分子量為9．7×104的單一多糖。郭斌等［25-27］建立小鼠Lewis肺癌模型，用不同劑量魟魚軟骨多糖作用于該模型小鼠，結(jié)果表明魟魚軟骨多糖各劑量組小鼠的腫瘤生長曲線平緩，小鼠原發(fā)瘤抑制率升高、肺轉(zhuǎn)移數(shù)下降，VEGF、MMP-2、MMP-9及MMP-9mRNA、bFGF mRNA表達(dá)水平顯著降低，從而抑制小鼠Lewis肺癌原發(fā)瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

8．其他

黃芪注射液能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，達(dá)到治療小鼠Lewis肺癌的作用［28］。于明薇等研究發(fā)現(xiàn)，黃芪與蘇木聯(lián)用治療Lewis肺癌能夠起到協(xié)同作用，并能夠提高小鼠的生存質(zhì)量，改善預(yù)后［29］。

人參提取物人參皂苷(panaxsaponin)Rg3能夠明顯地抑制Lewis肺癌生長和自發(fā)轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與其抗腫瘤血管生成、加強(qiáng)淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的腫瘤免疫應(yīng)答，提高機(jī)體的免疫功能，降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力有關(guān)［30］。人參皂苷Rg3能夠聯(lián)合小劑量化療藥物協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，抑制血管生成，提高生存質(zhì)量［31］。

綠原酸(caffeotannic acid)是存在于金銀花等多種植物中的一種多酚類化合物，具有抗菌、抗炎、抗癌、提高免疫力等多種生物學(xué)活性。孫秋艷等［32］采用綠原酸對Lewis肺癌進(jìn)行干預(yù)的實(shí)驗(yàn)顯示:綠原酸可明顯抑制Lewis肺癌的生長，且無劑量依賴性，劑量為20 mg·kg-1時對Lewis肺癌的抑制作用最強(qiáng);對小鼠的免疫臟器指數(shù)(胸腺、脾)無抑制作用，推測綠原酸抑制Lewis肺癌的作用是通過調(diào)控免疫監(jiān)視作用的T細(xì)胞來達(dá)到的。

徐亞東等［33，34］研究發(fā)現(xiàn)丹參(salvia miltiorrhiza)可抑制小鼠Lewis肺癌Cyclin D1的異常表達(dá)，還能有效抑制肺癌細(xì)胞β-catenin的異常表達(dá)，阻斷信號傳導(dǎo)，使肺癌細(xì)胞停滯于G0/G1期，從而達(dá)到抑制小鼠Lewis肺癌生長的作用。

莪術(shù)揮發(fā)油為姜科植物蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)或溫郁金的干燥根莖的有效成分，現(xiàn)代研究表明其有效成分莪術(shù)油包括莪術(shù)酮、莪術(shù)醇和β-欖香烯等。張志鋒等［35］用不同濃度欖香烯(elemene)注射液處理Lewis肺癌小鼠后，與對照組相比腫瘤質(zhì)量顯著降低，腫瘤抑制率升高。移植瘤中微血管密度、VEGF濃度顯著降低，抑制血管生成從而抑制Lewis肺癌生長。

紫草為常用抗炎及抗癌中藥，其主要有效成分包括紫草素(alkannin)及其衍生物。研究發(fā)現(xiàn)給予紫草素及其衍生物的Lewis肺癌荷瘤小鼠，其血管內(nèi)皮細(xì)胞的游走和毛細(xì)血管形成受到抑制，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成抑制腫瘤生長的作用［36］。

薏苡仁酯是中藥薏苡仁的活性成分，具有很強(qiáng)的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用?？等R特注射液是從薏苡仁中提取的抗癌活性成分，張愛琴等［37］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)康萊特注射液能夠顯著降低VEGF-C蛋白陽性表達(dá)率，VEGF-CmRNA/GAPDH與模型組比較具有顯著性差異，限制血管形成和腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，對腫瘤治療具有十分重要的意義。

二、思考與展望

中藥可通過多途徑增強(qiáng)療效，包括在抑制腫瘤細(xì)胞生長的同時，改善機(jī)體免疫功能，減輕癌性疼痛、增加食欲、提高生存質(zhì)量等。因此相對于西藥的單一作用而言，中藥可通過多途徑、多靶點(diǎn)作用于肺癌，從而更有獨(dú)特的療效。研究證明，中藥在肺癌的治療中有3個明顯特點(diǎn):①與化療并用可起到減毒增效作用;②可提高患者的生存質(zhì)量、延長生存期;③可減少肺癌的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。

中藥是中華民族的瑰寶，臨床及實(shí)驗(yàn)研究均表明了中藥防治肺癌的良好效果，中藥有效成分在傳統(tǒng)中藥優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，具有成分明確的新特點(diǎn)，更容易被國內(nèi)外的使用人群所接受。因此在現(xiàn)有的肺癌分子作用靶點(diǎn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步加深對肺癌防治中藥有效成分的研究，對闡明多途徑、多靶點(diǎn)的中醫(yī)藥理論，開發(fā)出作用靶點(diǎn)明確，作用環(huán)節(jié)及機(jī)理清楚，療效確切的防治肺癌現(xiàn)代中藥有著重要意義，對中藥復(fù)方藥理學(xué)的研究開展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

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