龍 舟 唐咸軍 黃贊勝 王 斌 程曉明 馬千里 郭 紅王長(zhǎng)征 張 巧

慢性咳嗽是常見的臨床癥狀，但其病因較為復(fù)雜，涉及多個(gè)臨床學(xué)科的疾病，其機(jī)制尚遠(yuǎn)未闡明。上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)和胃食道反流相關(guān)性咳嗽(gastroesophageal reflux related cough，GERC)是慢性咳嗽的常見病因。UACS過去被稱為鼻后滴漏綜合征(postnasal drip syndrome，PNDS)［1］，由于PNDS與慢性咳嗽的關(guān)系及機(jī)制均不甚清楚，被改稱為“UACS”。歐洲慢性咳嗽指南認(rèn)為UACS的主要病因是鼻炎和鼻竇炎，但許多鼻炎/鼻竇炎的患者并沒有慢性咳嗽。為什么僅部分鼻炎/鼻竇炎患者發(fā)生慢性咳嗽。Pecova等［2］發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎患者的咳嗽敏感性高于健康對(duì)照人群。過敏性鼻炎患者在花粉季節(jié)的咳嗽敏感性顯著高于非花粉季節(jié)。因此他們提出過敏性鼻炎的炎癥刺激可能使咳嗽反射致敏，最終導(dǎo)致慢性咳嗽癥狀［3］。一項(xiàng)大樣本的多年隨訪已經(jīng)顯示鼻炎是形成咳嗽的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。我們也推測(cè)盡管部分慢性鼻炎患者沒有慢性咳嗽癥狀，但長(zhǎng)期的慢性鼻炎有可能導(dǎo)致患者的咳嗽敏感性增高。這樣才可能很好解釋慢性鼻炎與慢性咳嗽的關(guān)系。同樣，胃食道返流是慢性咳嗽的重要原因之一。國(guó)內(nèi)外都有報(bào)道［6，7］GERC存在咳嗽敏感性增高。但是無慢性咳嗽的返流患者是否也存在咳嗽高敏性過去也報(bào)道甚少。我們對(duì)此進(jìn)行了初步的研究，報(bào)道如下。

材料與方法

一、對(duì)象

①健康志愿者:近8周無上呼吸道感染;無慢性鼻炎/鼻竇炎及慢性胃病史，肺通氣功能正常;②慢性鼻炎、鼻竇炎(chronic rhinitis sinusitis，CRS):至少有慢性噴嚏、流涕、鼻塞其中兩種癥狀，無慢性咳嗽，無慢性心肺疾病;③CRS伴慢性咳嗽:有CRS，咳嗽＞8周，X線胸片或CT正常，無服用ACEI類藥物，無粉塵和職業(yè)有害物質(zhì)接觸，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性(－);④胃食道反流:有反酸、噯氣、腹脹、胸骨后燒爍、疼痛等反流癥狀，經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合胃動(dòng)力藥治療有效，無慢性咳嗽及心肺疾病史;⑤GERC:咳嗽＞8周，X線胸片或CT正常，無服用ACEI類藥物，無粉塵和職業(yè)有害物質(zhì)接觸，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性(－)，經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合胃動(dòng)力藥治療有效。

二、方法

咳嗽敏感性檢查采用辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)程，實(shí)驗(yàn)方法參照文獻(xiàn)［6，7］并稍加改良進(jìn)行，即將30．5 mg辣椒素(美國(guó)Sigma公司)溶解于1 mL的吐溫80液和1 mL的無水乙醇中，再溶于8 mL生理鹽水中。使用時(shí)用生理鹽水進(jìn)行倍比稀釋，濃度分別為:1．95、3．90、7．80、15．6、31．2、62．5、125、250、500、1 000 μmoL/L。采用單次定量吸入法，通過吸氣觸發(fā)的定量吸入裝置(APS，德國(guó)Jaeger公司)，使受試者在吸氣上半段定量吸入霧化辣椒素溶液(由殘氣位緩慢吸氣至肺總量位)。每次觸發(fā)后吸入時(shí)間為0．5 s。激發(fā)時(shí)從最低濃度(1．95 μmol/L)起吸入濃度倍增的霧化辣椒素溶液(間隔1 min)。在每次吸入后的30 s內(nèi)對(duì)其咳嗽次數(shù)進(jìn)行記錄，當(dāng)咳嗽次數(shù)達(dá)到≥5次時(shí)則終止試驗(yàn)，該濃度即其咳嗽敏感性的閾值(C5)，結(jié)果以log C5表示。如果到達(dá)最高濃度(1 000 μmol/L)仍未誘發(fā)≥5次咳嗽終止實(shí)驗(yàn)。同時(shí)記錄誘導(dǎo)咳嗽吸收≥2次的最低辣椒素濃度，結(jié)果以log C2表示。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

患者年齡、病程、logC5均采用中位數(shù)表示，其兩組間的比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，三組間的比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS10，P＜0．05提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

受試者吸入辣椒素后出現(xiàn)咳嗽次數(shù)≥5次為激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)果顯示各疾病組的陽(yáng)性率不同程度高于健康對(duì)照組，但僅GERC組達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著意義(P＜0．05)。將激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性受試者的logC5和logC2值進(jìn)行比較，也僅只是GERC與健康對(duì)照組之間有顯著差異(P＜0．05)，治療組與對(duì)照組結(jié)果比較，見表2。

討 論

CRS相關(guān)性咳嗽約占各種原因?qū)е侣钥人缘?0% ～40%病因［7］，但其機(jī)制仍不完全清楚。CRS可能與PND，直接的激惹、引起下呼吸道炎癥以及致敏咳嗽反射等機(jī)制有關(guān)［3］。咳嗽反射途徑的致敏，表現(xiàn)為對(duì)低強(qiáng)度的外源性刺激即可產(chǎn)生咳嗽癥狀，即“咳嗽高敏感性”。辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)可以用于定量測(cè)定機(jī)體對(duì)化學(xué)刺激引起的咳嗽高敏感性。Pecova等［2］報(bào)道過敏性鼻炎和健康對(duì)照的 logC2 分別為0．22(0．06 ～0．76)mol，4．29(2．54 ～7．26)mol，兩者的差別非常顯著(P=0．0001)。但本文的結(jié)果顯示不僅CRS患者與健康對(duì)照組比較，logC2和logC5值均無顯著差異，而且伴有慢性咳嗽的CRS患者與健康對(duì)照也無顯著差異。本文選擇健康對(duì)照組時(shí)特別注意了排除可能導(dǎo)致咳嗽敏感性增高的因素，如近期上呼吸道感染、合并慢性鼻炎、哮喘等。本文健康對(duì)照的 logC2 平均值為1．45mol，顯著低于Pecova 的報(bào)道［2］，與 Choudryd 等［8］報(bào)道的平均0．98 mol較為接近。雖然辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)的激發(fā)劑量，操作流程等有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)吸入辣椒素的設(shè)備、霧化流量、患者吸氣配合等并沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)和要求。所以不同的報(bào)道有顯著差別，不同報(bào)道的數(shù)據(jù)還難以直接比較［6］。但是，Choudry等也報(bào)道［8］PND咳嗽患者與健康對(duì)照的logC2無顯著差異，與我們的結(jié)果基本一致。造成這種差異的原因目前尚不能完全確定，可能與病例數(shù)，病情的嚴(yán)重程度等許多因素有關(guān)。本文的結(jié)果顯示，CRS組的陽(yáng)性率高達(dá)70．8%，較對(duì)照組高38．7%。這提示CRS患者的咳嗽高敏感性較為普遍。雖然CRS和健康對(duì)照組的咳嗽激發(fā)陽(yáng)性率差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但增多樣本量有可能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 受試者一般情況

表2 辣椒素咳嗽激發(fā)陽(yáng)性率和咳嗽敏感性

GRD是慢性咳嗽的重要原因之一，但是與CRS和慢性咳嗽的關(guān)系相似，并不是所有GRD患者都有慢性咳嗽。GRD導(dǎo)致慢性咳嗽的機(jī)制也不完全清楚，是否長(zhǎng)期的酸性返流會(huì)導(dǎo)致咳嗽敏感性增高也不確定。Ferral等［9］發(fā)現(xiàn)胃食道返流不伴咳嗽的患者其logC5值顯著低于無返流的對(duì)照組。但也有報(bào)道［10］給志愿者食道內(nèi)注入酸性物質(zhì)并不導(dǎo)致咳嗽敏感性增高。本文結(jié)果顯示，GERC患者咳嗽敏感性顯著高于健康對(duì)照組，但未能證實(shí)非咳嗽的胃食道返流患者存在咳嗽高敏感性。只是本文入選的GRD患者未經(jīng)pH食道電極檢查評(píng)價(jià)酸性返流的存在和嚴(yán)重程度，而是采用的臨床診斷。

本文雖然未能證實(shí)CRS和GERD能致敏咳嗽反射，導(dǎo)致對(duì)辣椒素的咳嗽敏感性增高。但是這似乎還不能完全排除長(zhǎng)期的CRS和GERD病史導(dǎo)致咳嗽敏感性增高的可能。本文入選的病樣本數(shù)較少，也沒有對(duì)CRS和GERD病程和嚴(yán)重程度與咳嗽敏感性關(guān)系進(jìn)行研究。這些問題都值得更深入的研究。

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