張 巧 馬千里 程曉明 黃贊勝 萬(wàn) 敏 吳 穎 王長(zhǎng)征

慢性咳嗽是呼吸內(nèi)科門診患者就診的常見(jiàn)原因之一［1］。但其病因復(fù)雜，涉及到呼吸內(nèi)科、耳鼻喉科和消化內(nèi)科等多個(gè)學(xué)科，臨床上常常被誤診誤治。自Iwrin等［2］提出解剖學(xué)的診斷方法后，慢性咳嗽診治取得了非常顯著的進(jìn)步。采用解剖學(xué)的診斷方法，約90%患者慢性咳嗽的病因都可以得到確定。后來(lái)，歐美和我國(guó)都相續(xù)制定了慢性咳嗽的診治指南［3，4，5］。但這些指南大多推薦以解剖學(xué)診斷方法為基礎(chǔ)的診治方法，所依賴的實(shí)驗(yàn)檢查方法繁多而且復(fù)雜，如24h食道下端pH電極監(jiān)測(cè)、誘導(dǎo)痰檢測(cè)等10余種檢查方法，難以推廣和被患者所全部接受。近年國(guó)外的學(xué)者也在批評(píng)目前的指南不適合推廣應(yīng)用［6］。所以，研究易于廣泛推廣應(yīng)用的慢性咳嗽診治方法極為重要。Kastelik等［7］報(bào)道了以發(fā)病率為基礎(chǔ)和臨床特征為導(dǎo)向進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療的研究，其有效率可達(dá)到74%。Wei等［8］對(duì)慢性咳嗽患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的“三步”治療流程處理，治療成功率可達(dá)到88%。我們對(duì)重慶地區(qū)慢性咳嗽病因進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，上氣道咳嗽綜合征(uopper airway cough syndrome，UACS)、咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)和食道反流相關(guān)性咳嗽(gastroesophageal reflux-related chronic cough，GERC)是最常見(jiàn)的三大慢性咳嗽病因，占慢性咳嗽全部病因的90%左右［1］。我們采用以病因的發(fā)病率為基礎(chǔ)，結(jié)合患者的臨床特征和有限的 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為導(dǎo)向，對(duì)慢性咳嗽患者進(jìn)行診治，結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

從2008年10月至2009年12月期間在我院呼吸內(nèi)科門診就診的慢性咳嗽患者中，選擇符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)的病例。入選標(biāo)準(zhǔn):①慢性咳嗽超過(guò)8周;②X線胸片正常。排除標(biāo)準(zhǔn):①正在或近期服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme lngibitors，ACEI)類藥物;②胸部惡性腫瘤;③慢性心肺疾病;④目前吸煙大于10支/d;⑤有粉塵和職業(yè)刺激物質(zhì)接觸史。

二、方法

經(jīng)初步檢查后對(duì)符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)。然后根據(jù)患者的臨床特征按以下步驟處理。①UACS:對(duì)激發(fā)試驗(yàn)陰性患者，若伴有咽喉瘙癢、不適等咽喉癥狀;咽喉鵝卵石樣改變體征;或伴有慢性鼻炎/鼻竇炎，則擬診UACS給予氯苯那敏+右美沙芬/愈創(chuàng)木酚(美國(guó)惠氏公司)治療，若有明顯鼻后滴漏患者加用減充劑(呋麻合劑滴鼻)治療1～2周后隨訪;②CVA:對(duì)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性患者、有夜間咳嗽、無(wú)胃食道反流癥狀的患者，擬診為CVA。給予沙美特羅/氟替卡松50/100μg，bid治療1～2周后隨訪;③ GERC:激發(fā)試驗(yàn)陰性患者若合并有慢性胃病和/或胃食道反流癥狀，同時(shí)沒(méi)有慢性鼻炎/鼻竇炎病史和癥狀的患者則擬診為GERC，給予埃索美拉唑(阿斯利康公司)40mg qd．或bid．聯(lián)合胃動(dòng)力藥(嗎丁啉或莫沙比利)治療2～4周后隨訪;

三、隨訪

由專職醫(yī)師進(jìn)行門診或電話隨訪，療效評(píng)價(jià)，療效評(píng)價(jià)分為:咳嗽完全緩解、好轉(zhuǎn)2/3、1/2和1/3以及無(wú)效。以咳嗽癥狀改善≥1/2為有效，否則為無(wú)效。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS11．1軟件包，均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基本資料

共186例患者附件入選和排除標(biāo)準(zhǔn)被納入本研究，有163例患者接受了隨訪，失訪23例，患者基本資料，見(jiàn)表1。

二、初步診斷和治療情況

入選患者中有101例患者接受了隨訪，失訪35例。經(jīng)支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查，陽(yáng)性率為28．7%(29/101)，1例因FEV1＜70%，故行舒張?jiān)囼?yàn)，結(jié)果為陽(yáng)性。擬診CVA 30例，占病例總數(shù)的29．7%(30/101)。經(jīng)針對(duì)性治療的有效率為77．8%。擬診UACS患者54例(53．5%)，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，有效率為57．4%。擬診為GERC 17例(16．8%)。針對(duì)性治療的有效率為76．4%(13/17)。

經(jīng)以上流程診治后，癥狀緩解＞1/3為有效，其總有效率為66．3%(67/101)。治療的療效詳細(xì)情況，見(jiàn)表2。

三、臨床特征分析

1．確診病例

(1)CVA:擬診CVA 30例，其中經(jīng)抗哮喘治療后癥狀顯著改善21例(70．0%)，診斷確定。確診的21例患者中，19例有夜間咳嗽、僅2例無(wú)夜間咳嗽。20例患者會(huì)被刺激物所加重，僅1例無(wú)此現(xiàn)象。16例為干咳，僅5例咳少量痰。12例咳嗽時(shí)伴不同程度喘息、氣急。

(2)UACS:確診病例中大多數(shù)有慢性咽部癥狀(90．0%)和體征(83．3%)，有鼻炎/鼻竇炎和鼻后滴漏癥狀的僅占20%。

表1 患者基本資料

表2 治療療效統(tǒng)計(jì)

(3)GERC:17例中13例經(jīng)針對(duì)性抗反流治療后咳嗽顯著改善。其中超過(guò)半數(shù)患者有胃病或/和反流癥狀，少數(shù)有咽喉鵝卵石樣改變，確診病例的臨床特點(diǎn)，見(jiàn)表3。

2．治療無(wú)效病例

(1)CVA:2例治療完全無(wú)效，有典型UACS臨床表現(xiàn)。5例癥狀改善較差(1/3)，其中3例合并UACS或過(guò)敏性鼻炎，1例合并GERC。

(2)UACS:共23例治療無(wú)效，12例治療完全無(wú)效，其中3例合并慢性扁桃體炎，1例未按醫(yī)囑服藥，1例為GERC，5例有鼻炎/鼻竇炎史和典型UACS臨床表現(xiàn)，2例病因不明，臨床特征不明顯。

11例治療后癥狀改善較輕(1/3)，其中2例合并GERC，1例EB、5例有鼻炎/鼻竇炎和典型UACS臨床表現(xiàn)，3例UACS臨床表現(xiàn)不典型，但病因不明。

(3)GERC:17例擬診，1例完全無(wú)效，病因不明。4例癥狀改善輕，其中2例有胃病或反流癥狀。2例無(wú)典型相關(guān)病史和癥狀。治療無(wú)效病例的臨床特點(diǎn)，見(jiàn)表4。

表4 治療無(wú)效病例的臨床特點(diǎn)

討 論

本文根據(jù)患者的臨床特征及初步的實(shí)驗(yàn)檢查，如X胸片和氣道反應(yīng)性測(cè)定后，對(duì)患者的咳嗽病因進(jìn)行初步診斷。結(jié)果顯示擬診UACS的患者比例最高，達(dá)53．5%，這與我們過(guò)去在重慶地區(qū)對(duì)慢性咳嗽病因的研究結(jié)果基本一致［1］。目前對(duì)UACS尚沒(méi)有明確和客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我們的咳嗽指南指出，UACS的臨床特征無(wú)特異性，需要針對(duì)其基礎(chǔ)疾病(慢性鼻炎/鼻竇炎)治療有效才能明確診斷［3］。我們?cè)谛兄夤芗ぐl(fā)試驗(yàn)排除CVA的可能性后，根據(jù)患者有慢性咽喉癥狀和咽部鵝卵石樣改變，伴有慢性鼻炎/鼻竇炎癥狀和/或病史等臨床特征，可擬診為UACS。同時(shí)對(duì)臨床特征不明顯的患者也一并給予第一代抗組胺藥進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。經(jīng)驗(yàn)性治療需要遵循的原則之一是要考慮病因的發(fā)病率。其次是符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的原則，使治療UACS的花費(fèi)最低。

對(duì)擬診為UACS患者的治療情況看，有效率僅為57．4%，這是很不理想的結(jié)果。目前國(guó)內(nèi)外的咳嗽指南均推薦第一代抗組胺藥作為治療UACS的首選藥物之一。但實(shí)際上，它的作用并沒(méi)有強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。最近我們的研究顯示，撲爾敏治療UACS的效果與患者是否合并鼻炎/鼻竇炎無(wú)關(guān)，撲爾敏的止咳作用是非特異性的。所以，我們認(rèn)為撲爾敏治療無(wú)效并不能排除UACS的診斷。慢性咳嗽與鼻炎/鼻竇炎的關(guān)系已經(jīng)得到比較一致的認(rèn)同。歐洲呼吸協(xié)會(huì)的咳嗽指南仍將鼻炎/鼻竇炎作為慢性咳嗽的病因，而不采用UACS的術(shù)語(yǔ)［4］。所以，要確定UACS作為慢性咳嗽的病因，還應(yīng)該與耳鼻喉科醫(yī)生配合，針對(duì)慢性鼻炎/鼻竇炎進(jìn)行更好的治療。只要在慢性鼻部疾病得到很好治療，癥狀明顯改善，同時(shí)咳嗽癥狀也得到改善才能有理由確定兩者的關(guān)系。

分析患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，本文中高達(dá)近80%的患者伴隨咽部癥狀和鵝卵石樣體征。但是慢性咳嗽患者的咽喉癥狀和體征特征性差，可以由慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性咽炎和胃食道反流所致。本文結(jié)果顯示，在治療成功的患者中，最后診斷為UACS的患者其咽喉部癥狀和體征的比例顯著高于最后診斷為GERC的患者，提示慢性咳嗽患者咽喉部的癥狀和體征更多是由UACS所致。

CVA是慢性咳嗽常見(jiàn)的病因之一，而且診斷相對(duì)容易。支氣管激發(fā)試驗(yàn)是診斷CVA的客觀依據(jù)。本文中29%的患者存在氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)，被擬診為CVA。然后進(jìn)行針對(duì)性治療，治療的有效率為77．8%。AHR是哮喘的基本特征之一，但并不是獨(dú)有的表現(xiàn)。近期上呼吸道感染等也有可能出現(xiàn)AHR。文獻(xiàn)報(bào)道支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)預(yù)測(cè)CVA診斷的準(zhǔn)確性為60% ～80%［11］。我國(guó)的咳嗽指南也指出必須針對(duì)性治療有效才能確診為CVA［3］。本文最終確定為CVA的病例占全部慢性咳嗽患者的20．8%，與國(guó)外報(bào)道CVA情況大致相似。國(guó)外報(bào)道CVA占慢性咳嗽病因的比例為14% ～59%［9］，不同報(bào)道差異很大。對(duì)擬診CVA的患者治療無(wú)效的原因不完全清楚?？赡懿糠只颊吆喜⒍喾N咳嗽病因。本文中治療失敗的部分CVA患者就合并有慢性鼻炎、鼻竇炎和反流癥狀。所以，不能排除他們有多種的慢性咳嗽病因。此外，患者治療時(shí)間較短，支氣管激發(fā)試驗(yàn)假陽(yáng)性等因素都可能會(huì)有影響。

我們將支氣管激發(fā)試驗(yàn)陰性，有慢性胃病和/或有反流癥狀的患者擬診為GERC，給予抗反流治療，癥狀緩解率達(dá)76%。該結(jié)果提示慢性咳嗽患者合并胃病和/或有反流癥狀具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。24 h食道pH電極檢查是診斷GERC最客觀的依據(jù)之一，但它也有不足之處，因?yàn)?4 h食道pH電極檢查證實(shí)患者存在有反流也不代表必然是咳嗽的病因。因?yàn)樵S多反流患者都沒(méi)有慢性咳嗽，甚至正常人也有一定的反流存在。其次，24 h食道pH電極檢查不能診斷非酸性反流。24 h食道pH電極檢查對(duì)診斷的特異性為89%左右［10］，但也有文獻(xiàn)報(bào)道［12］超過(guò)50%的食道電極檢查的陽(yáng)性患者對(duì)抗反流治療無(wú)效。更重要的是，24 h食道pH電極檢查在我國(guó)非常不普及，甚至許多教學(xué)醫(yī)學(xué)均不能開(kāi)展。檢查時(shí)患者明顯不適感，也難以普遍被患者接受。所以，用抗反流為主的經(jīng)驗(yàn)性治療是臨床簡(jiǎn)便易行的方法，抗反流藥物也沒(méi)有明顯不良反應(yīng)，易于被患者所接受。McGarvey［12］認(rèn)為抗反流的經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該是對(duì)有反流癥狀患者的首選診治方法。

CVA、GERC和UACS是慢性咳嗽最重要的三大病因。CVA的診斷和治療較為容易。GERC的確診相對(duì)困難。診斷最為困難的是UACS，沒(méi)有客觀和統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為咳嗽的臨床特征對(duì)預(yù)測(cè)病因的價(jià)值不大，但他們的研究提示單一的臨床特征價(jià)值不大［13］。我們的研究，顯示全面的病史了解和體格檢查，結(jié)合有限的實(shí)驗(yàn)室檢查，采用以經(jīng)驗(yàn)性治療為主的策略，使超過(guò)2/3患者的癥狀緩解?；颊叩脑\治花費(fèi)不高，治療成功率較高，適合在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家推廣。

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