魏立春,邢壯杰,趙 暉,郝國(guó)強(qiáng)

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院,遼寧大連 116001)

血管內(nèi)膜增生的機(jī)制研究進(jìn)展

魏立春,邢壯杰,趙 暉,郝國(guó)強(qiáng)

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院,遼寧大連 116001)

血管內(nèi)膜增生是動(dòng)脈粥樣硬化和血管成形術(shù)后再狹窄等心血管疾病共同的生理特征,與血管重塑關(guān)系密切,防止內(nèi)膜增生及術(shù)后再狹窄一直是國(guó)內(nèi)外研究的重要課題。為從不同水平研究血管內(nèi)膜增生發(fā)病的機(jī)制,給臨床針對(duì)病因治療提供依據(jù),本文將從內(nèi)皮損傷與功能障礙、脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增殖及合成大量細(xì)胞外基質(zhì)、基因改變等多種機(jī)制的研究方向,總結(jié)近些年來的研究成果,同時(shí)指出未來將在基因水平 (如 IGF-1 mRNA)、細(xì)胞生物學(xué)水平 (如 VS MC)及分子生物學(xué)水平 (如內(nèi)皮抑素、CRP)等各種研究方面有望成為新的研究突破點(diǎn)。

內(nèi)膜增生;動(dòng)脈硬化;管腔狹窄;機(jī)制

血管內(nèi)膜增生 (Int ima hyperplasia,IH)與血管重塑性疾病 (vascular remodeling diseases)關(guān)系密切,血管重塑性疾病指因內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細(xì)胞 (vascular smooth muscle cell,VS MC)增生、細(xì)胞外基質(zhì) (extra cellular matrix,ECM)沉積等所致的血管壁增厚和管腔狹窄性心血管疾病,包括動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)、血管成形術(shù) (percutaneous transluminal angioplasty,PTA)后再狹窄、高血壓等,隨著病程的進(jìn)展會(huì)不同程度地影響靶器官的功能。血管內(nèi)膜增生發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,至今尚未十分清楚,這一直是國(guó)內(nèi)外血管外科醫(yī)生急需解決的一大難題。新生內(nèi)膜增生和血管重塑被認(rèn)為是血管硬化狹窄及管腔內(nèi)治療失敗的根本原因[1]。目前認(rèn)為,其機(jī)制主要包括以下幾種:

1 內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用

1.1 內(nèi)皮細(xì)胞的活化、形態(tài)學(xué)損傷及功能障礙

內(nèi)皮是所有心血管危險(xiǎn)因素共同的靶點(diǎn),在可見AS斑塊出現(xiàn)前很長(zhǎng)時(shí)間,血管內(nèi)皮功能損傷就早已形成。Esper等[2]報(bào)道,內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量具有雙向功能的分子,能夠使促進(jìn)和抑制效應(yīng)達(dá)到平衡。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞失去維持這一細(xì)微平衡的能力時(shí),脂質(zhì)和白細(xì)胞 (主要是單核細(xì)胞和 T淋巴細(xì)胞)就會(huì)侵入到內(nèi)皮,從而引起炎性反應(yīng)和脂紋的形成。內(nèi)皮剝脫是球囊成形術(shù)和 /或支架植入術(shù)的原發(fā)損傷,它與其它形式的內(nèi)皮損傷共同引起患者的動(dòng)脈病變,血管壁損傷越嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致再內(nèi)皮化的更加延遲[3]。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞特異性細(xì)胞表面蛋白 Tie21

最新研究發(fā)現(xiàn)[4],內(nèi)皮細(xì)胞特異性的細(xì)胞表面蛋白 Tie21在內(nèi)皮細(xì)胞過表達(dá)時(shí),可通過p38依賴的機(jī)制上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子 21,E2selectin和細(xì)胞間黏附分子,同時(shí)可促進(jìn)單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上,引發(fā)炎性反應(yīng),激活血管細(xì)胞,最終導(dǎo)致新生內(nèi)膜的增生。

1.3 內(nèi)皮抑素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制作用

正常的血管內(nèi)皮完整性是防止內(nèi)膜增生的最重要基礎(chǔ)。內(nèi)皮抑素 (endostatin ES)是目前作用最強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)效果最好的腫瘤血管生成抑制劑,它能抑制內(nèi)皮細(xì)胞和新生血管生長(zhǎng),對(duì)心血管疾病具有重要的臨床意義[5]。它能特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞在 b-FGF誘導(dǎo)下的增殖,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移,誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,抑制損傷血管的再內(nèi)皮化,可能參與了內(nèi)膜增生及管腔再狹窄的形成[6]。

2 血管平滑肌細(xì)胞在血管內(nèi)膜增生中作用

血管損傷激活的內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素 -1,促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的有絲分裂。平滑肌細(xì)胞以自分泌和旁分泌的形式釋放生長(zhǎng)因子,如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (FGF)、血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)、5-羥色胺 (5-HT)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、胰島素樣生長(zhǎng)因子 -1(IGF-1)等,加速周圍平滑肌細(xì)胞的增殖。最近有研究報(bào)道表明[7],在血管損傷后,VS MC大量增殖、遷移及新生內(nèi)膜明顯增厚的同時(shí),伴有 IGF-1mRNA的高表達(dá)。IGF-1在 VS MC增殖調(diào)控中起重要作用:活體或離體中的 IGF-1都可刺激 VS MC的 DNA合成和細(xì)胞數(shù)增加,并呈劑量依賴性。

在正常情況下,平滑肌細(xì)胞被細(xì)胞外基質(zhì)緊緊包裹,基質(zhì)不僅是支撐血管壁的結(jié)構(gòu)組分之一,還能調(diào)控細(xì)胞表型和后續(xù)的遷移增殖。在 25種金屬蛋白酶 (MMP)和其他蛋白酶的協(xié)同作用下,可以降解所有的基質(zhì)成分。它們之中的MMP-2和MMP-9對(duì)膠原和蛋白多糖有活性作用,可以顯著提高損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜的增生。最近研究報(bào)道[8],內(nèi)膜MMP-9表達(dá)與早期增殖的細(xì)胞向內(nèi)膜遷移形成新生內(nèi)膜有關(guān),而MMP-2表達(dá)與晚期內(nèi)膜形成及內(nèi)膜重塑有關(guān)。細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重建是細(xì)胞表型調(diào)控和內(nèi)膜增生的前提條件。

3 脂質(zhì)沉積的作用

3.1 動(dòng)脈壁中氧化性低密度脂蛋白的損傷作用

氧化型低密度脂蛋白 (Oxidized Low Density Lipoprotein OxLDL)是低密度脂蛋白(LDL)的氧化產(chǎn)物,大量的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),AS的發(fā)生和發(fā)展與 LDL受到氧化修飾有重要關(guān)聯(lián),且已確認(rèn)動(dòng)脈壁中 Ox-LDL的存在是造成動(dòng)脈壁持續(xù)性損傷最重要的因素之一。臨床上已經(jīng)公認(rèn)調(diào)脂治療對(duì) AS有較好的療效。

3.2 脂質(zhì)和脂肪酸的沉積作用

有學(xué)者提出,脂質(zhì)和脂肪酸的沉積是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和AS形成過程中重要的病理機(jī)制。Piro等[9]研究發(fā)現(xiàn),高水平的游離脂肪酸可通過Akt的抑制作用來誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。這一機(jī)制可能是通過刺激凋亡來?yè)p傷和影響細(xì)胞的生存,從而影響心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。在脂質(zhì)代謝方面,Mount等[10]提出,AMP活化的蛋白激酶 (AMPK)是內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)代謝關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子,AMPK的活化是通過乙酰輔酶 A羧化酶磷酸化來抑制脂肪酸氧化的。而緩激肽能夠通過鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶 (CaMKK)依賴的 AMPK活化的方式抑制脂肪酸的氧化反應(yīng)。Schiopu等[11]提出,人類針對(duì)Ox2LDL特異表位的 IgG1能夠介導(dǎo)快速而重要的 AS斑塊的消退。同時(shí),這一人類重組抗體可能代表一種消退或穩(wěn)定 AS斑塊的較為理想的方法。

4 炎癥反應(yīng)的刺激作用

近年來不少研究發(fā)現(xiàn),AS的病理表現(xiàn)具有炎癥病理的基本表現(xiàn)形式:變質(zhì)、滲出和增生,其形成過程中也會(huì)出現(xiàn)類似類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性胰腺炎和肝硬化等慢性炎癥性疾病的細(xì)胞間相互作用。

4.1 AS是由多因素引發(fā)的炎癥性疾病

研究表明[12],AS斑塊中含有包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、氧化修飾低密度脂蛋白負(fù)載的巨噬細(xì)胞(即泡沫細(xì)胞)和 T淋巴細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。

高血壓、高血糖、OX-LDL、吸煙、感染等各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷,使脂質(zhì)遷移到大動(dòng)脈內(nèi)膜下,誘導(dǎo)細(xì)胞表面黏附分子如細(xì)胞間黏附分子 (I CAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)及 P-選擇素表達(dá)。這些細(xì)胞黏附分子的表達(dá)及趨化因子的釋放可吸引血循環(huán)中單核細(xì)胞遷移進(jìn)入血管壁。單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞及 T細(xì)胞釋放許多炎性因子,如白細(xì)胞介素 -1( IL-1)、 IL-6、 IL-24、腫瘤壞死因子 -α(TNF-α)等。

4.2 病毒感染與血管再狹窄

Ibrahim等[13]通過使用 PCR技術(shù)證實(shí),再狹窄的自體移植靜脈粥樣斑塊中 I型單純皰疹病毒 (Herpes s implex virus-1,HSV-1)、EB病毒 (Epstein-Barr Virus,EBV)、巨細(xì)胞病毒(CytoMegalo Virus,CMV)檢出率明顯高于自身正常血管,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;據(jù)此,他們推測(cè)移植血管感染 HSV-1等病毒可能是移植血管發(fā)生再狹窄的一個(gè)潛在危險(xiǎn)因素。

4.3 C反應(yīng)蛋白與動(dòng)脈硬化

C反應(yīng)蛋白 (CRP)被認(rèn)為是機(jī)體在炎癥、感染和組織損傷后而產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)蛋白。CRP增高意味著機(jī)體內(nèi)存在著一定程度的炎癥反應(yīng)。90年代后期,由哈佛大學(xué) Ridker的研究小組發(fā)現(xiàn) CRP的增高可強(qiáng)烈預(yù)測(cè)未來冠狀動(dòng)脈事件。CRP的血漿水平有助于區(qū)分高危心血管事件,被預(yù)為未來心血管事件有力的炎癥標(biāo)記物。近年來,有關(guān) CRP與動(dòng)脈硬化發(fā)生的相關(guān)性研究越來越多,有大量證據(jù)表明 CRP特別是超敏 C反應(yīng)蛋白 (Hs-CRP)在血管損傷過程中起著直接作用。

4.4 趨化因子及其受體的調(diào)節(jié)機(jī)制

趨化因子是一類分泌型的小分子肝素結(jié)合蛋白,能趨化白細(xì)胞做定向移動(dòng),到達(dá)免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)。趨化因子通過細(xì)胞膜上的特異性受體發(fā)揮其生物學(xué)功能。趨化因子受體屬于 G蛋白偶聯(lián)型受體,根據(jù)結(jié)合配體不同可分為 4類:C族受體 (XCR1)、CC族受體 (CCR)、CXC族受體 (CXCR)、CX3C族受體 (CX3CR)。在 AS發(fā)生過程中,趨化因子及其受體可能作為外周血細(xì)胞和動(dòng)脈壁細(xì)胞之間的媒介,調(diào)節(jié)白細(xì)胞的浸潤(rùn)、黏附、逸出和活化,并調(diào)節(jié)斑塊細(xì)胞的基因表達(dá)、增殖和(或 )凋亡 。

正常的血管壁中不存在 CCL2,而在 AS損傷部位則有 CCL2產(chǎn)生。CCL2主要存在于 AS損傷部位脂質(zhì)核心周緣富含巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和 S MC的區(qū)域。遺傳學(xué)證據(jù)顯示[14],CCL2在AS形成過程中起重要作用。人 CCL2基因調(diào)控區(qū) 22518G單核苷酸多態(tài)性 (Single Nucleo-tide Polymorphis ms,SNP)可使該基因啟動(dòng)子活性增高,提高循環(huán)血液中 CCL2水平,并使心肌梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。人 CCR2位于泡沫細(xì)胞表面,該基因表達(dá)缺失可降低 AS損傷的發(fā)生率。研究表明[14,15],CCL2以 CCR2依賴方式誘導(dǎo)單核細(xì)胞在 AS損傷部位募集。CCR2在單核細(xì)胞向 AS斑塊募集過程中發(fā)揮重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)[16-17],CCL2可同其他趨化因子發(fā)生協(xié)同效應(yīng),共同促進(jìn)單核細(xì)胞在炎癥損傷部位聚集。

5 基因水平

血管內(nèi)膜增生與多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、血管活性因子參與的內(nèi)膜下VS MC增殖移行有密切關(guān)系,而這些因子主要是由相關(guān)基因控制的。近幾年,有關(guān)癌基因和抑癌基因同組織增生性疾病的研究層出不窮,從而為 AS的有效防治提出了全新的研究思路。有研究顯示[18-19],原癌基因 N33的激活和 IL-24基因的含量低下在瘢痕疙瘩中表達(dá)明顯增強(qiáng)。McGeer PL等[20]采用 RT-PCR法對(duì)人 AS斑塊的分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn),粥樣硬化部位血管的環(huán)氧化酶 2mRNA表達(dá)是正常血管對(duì)照的 4.8倍。最新研究報(bào)道[21]〗,MMP-2mRNA、MMP-9mRNA在自體移植靜脈術(shù)后早期內(nèi)膜增生組織的表達(dá)增高,活性增強(qiáng)。在此領(lǐng)域的研究目前已取得了一定的進(jìn)展,但多數(shù)還停留于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段。

6 小結(jié)及展望

綜上所述,盡管關(guān)于血管內(nèi)膜增生機(jī)制的研究很多,如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖、脂質(zhì)沉積形成、炎癥反應(yīng)和自身免疫復(fù)合物形成等,但因其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,至今尚未能透徹的闡明?？梢灶A(yù)料的是,關(guān)于內(nèi)膜增生致管腔狹窄的機(jī)制研究,未來將在基因水平 (如 IGF-1 mRNA、原癌基因 N33、C-myc、C-fos)、細(xì)胞生物學(xué)水平 (如 VS MC、血管內(nèi)皮祖細(xì)胞)及分子生物學(xué)水平 (如ATⅡ、內(nèi)皮素及內(nèi)皮抑素,CRP)等各種研究方向有望成為新的研究突破點(diǎn)。隨著當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn),關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化形成原因和機(jī)制的研究不斷深入,相信在不久的將來其定會(huì)更加明了。

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Research Progress on M echan ism of Vascular Int ima Hyperplasia

WEILi-chun,X ING Zhuang-jie,ZHAO Hui,HAO Guo-qiang

(Department ofVascular Surgery,Zhongshan Affiliated Hospital,Dalian University,Dalian,116001,China)

Vascular endometrial hyperplasia is common physiological characteristic of Cardiovascular diseases,such as Arteriosclerosis and restenosis after angioplasty and so on.It has close relationship with vascular remodeling.Preventing int imal proliferation and postoperative restenosis has always been an important subject of researching at home and abroad.To research the mechanis m on vascular intima hyperplasia from different levels,and provide a basis for clinical aiming at etiological trea tment,this paper aims at summarizing research achievements in recent years from researching direction of variousmechanis m about endothelial injury and dysfunction,lipid deposition,inflammatory reaction,vascular s mooth muscle cell proliferation and migration to endometriosis,synthesis of extracellularmatrix,genetic changes etc.The paper also points out the future on the genetic level(such as IGF-1 mRNA),cell biology level(such asVS MC)and the level ofmolecular biology(such as Endostatin,CRP)and other various research aspects.These are expected to become the new research fields.

Endometrial Hyperplasia;Arteriosclerosis;Luminal Stenosis;Mechanis m

R575 < class="emphasis_bold">文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):

1008-2395(2010)06-0092-04

2010-09-08

邢壯杰 (1967-),男,教授,Email:xzhj1218@163.com