高志靜

抗?jié)冃越Y(jié)腸炎5-氨基水楊酸類藥物的研究進展

高志靜

潰瘍性結(jié)腸炎;5-氨基水楊酸;結(jié)構(gòu);劑型

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是炎性腸病(Inflammatory Bowel Diseases,IBD)的一種,潰瘍性結(jié)腸炎在西方國家比較常見,近年來我國文獻報道這類疾病頗多,UC的研究成為一項較重要的課題[1]。臨床上治療UC的藥物主要有氨基水楊酸類、激素、免疫抑制劑、抗生素、肝素等。其中氨基水楊酸類中的5-氨基水楊酸(5-ASA)類藥物是臨床上最常用的治療藥物。本文將對治療UC的5-ASA衍生物的研究進展綜述如下。

1 5-ASA的結(jié)構(gòu)改造

1.1 柳氮磺胺吡啶

柳氮磺胺吡啶(SASP)是5-ASA的前體藥物。本品由有效成分5-ASA與作為載體的磺胺吡啶(SP)通過偶氮鍵連接而成。由于本品價格便宜、療效確切,在國內(nèi)仍然應用廣泛?？诜ASP后在結(jié)腸細菌偶氮還原酶的作用下釋放出5-ASA而發(fā)揮作用,該藥可使75%的患者臨床癥狀和乙狀結(jié)腸鏡檢好轉(zhuǎn)和改善[2]。但SASP的副作用大,至少20%的病人不能服用此藥[3]。常見的副作用有惡心、頭痛、胃腸道癥狀、蕁麻疹、呼吸困難、關節(jié)痛、肝毒性等。其不良反應主要是由該藥中的SP引起的,而且脫敏治療無效,對血液系統(tǒng)疾病患者更屬禁忌。因此限制了該藥的臨床應用[4,5],為了增強5-ASA類藥物的作用,降低其不良反應,人們通過改造其結(jié)構(gòu)、改進其劑型來尋找有效的治療UC的5-ASA類藥物,并取得了一定的進展。

1.2 奧沙拉嗪

奧沙拉嗪(Olsalazine,OLZ)是由兩分子5-ASA通過偶氮鍵連接而成,是對5-ASA上的-NH2進行了結(jié)構(gòu)修飾,Axelsson等用SASP和OLZ治療用葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的實驗性結(jié)腸炎小鼠,結(jié)果顯示SASP和OLZ可顯著改善小鼠的腸炎癥狀。兩種藥物的活性治療部分均是釋放5-ASA分子。還有研究結(jié)果表明OLZ鈉鹽與5-ASA腸溶制劑治療輕至中度急性UC患者12周的療效和耐受性相似。陳海燕等[6]研究結(jié)果表明,奧沙拉嗪總有效率明顯高于柳氮磺胺吡啶,且不良反應少。

1.3 巴柳氮

巴柳氮(Balsalazide)是由5-ASA和一個非活性載體4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸(4-ABA)通過偶氮鍵連接而成,是對5-ASA上的-NH2進行了結(jié)構(gòu)修飾,口服給藥后,以原形到達結(jié)腸,在結(jié)腸處經(jīng)細菌酶的作用使偶氮鍵裂解,釋放5-ASA而產(chǎn)發(fā)揮抗炎作用。臨床上將巴柳氮制成巴柳氮二鈉鹽二水合物(BX 661A)作為藥用,HMR公司研究了其藥理作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)BX661A和5-ASA一樣對UC有一定的治療作用,且發(fā)現(xiàn)非活性載體 4-ABA對UC的作用弱或無作用。木村伊佐美[7]等用右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導的UC大鼠,分別研究了巴柳氮鈉和SASP的治療作用,結(jié)果表明,巴柳氮鈉的療效比SASP明顯,且不抑制大腸肥厚。

1.4 伊普柳氮

伊普柳氮(Ipsalazide)是由5-ASA和一個非活性載體4-氨基苯甲酰基-α-氨基乙酸通過偶氮鍵聯(lián)結(jié)而成,是對5-ASA上的-NH 2進行了結(jié)構(gòu)修飾。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)Ipsalazide在結(jié)腸部位釋放5-ASA而發(fā)揮作用,經(jīng)毒理實驗證明無明顯急性毒性。

1.5. 5-ASA谷氨酸鹽

5-ASA谷氨酸鹽(5-ASA-G lu)是由5-ASA和谷氨酸通過酰氨鍵連接而成的,也是對5-ASA上的-NH 2進行了修飾,但它不同于奧沙拉嗪、巴柳氮、Ipsalazide,不依賴于微生物的偶氮還原酶或腸道適宜pH的作用而釋放5-ASA[8]。Clenci等比較了5-ASA-G lu和SASP的治療作用以及5-ASA在腸道的局部釋放性,發(fā)現(xiàn)5-ASAGlu能更有效地降低PEG2和TXB2。研究結(jié)果表明5-ASA-Glu是一個有前途的治療炎性腸道疾病的藥物。

1.6. UDCA-5-ASA

UDCA-5-ASA是由熊去氧膽酸(UDCA)和5-ASA通過酰胺鍵形成的一種化合物,它也是對5-ASA上的-NH2進行了修飾。Batta等通過動物實驗表明UDCA對腸道疾病有一些作用,能夠與5-ASA產(chǎn)生協(xié)同效應,所以該藥也是較理想的新型ASA的前體藥物。

1.7. 5-ASA甘氨酸酯

5-ASA甘氨酸酯是由5-ASA與非毒性載體甘氨酸通過酰胺鍵形成的一種化合物,是對5-ASA上的-COOH進行了修飾。Jung等[9]合成并評價了5-ASA甘氨酸在結(jié)腸的特定作用,對大鼠進行實驗,發(fā)現(xiàn)5-ASA甘氨酸在大鼠的胃、近端小腸或遠端小腸對肽酶穩(wěn)定,說明5-ASA甘氨酸在腸道的上部穩(wěn)定,在大鼠的盲腸(釋放量65%)和結(jié)腸(釋放量27%)釋放出5-ASA發(fā)揮療效。所以5-ASA甘氨酸是一種較好的具有結(jié)腸特定性的新型ASA類的前體藥物。

1.8. 葡聚糖5-ASA酯

葡聚糖5-ASA酯是由5-ASA與非毒性載體葡聚糖通過酯鍵形成的一種化合物,是對5-ASA上的-COOH進行了修飾。Jung等[10]合成并研究了此化合物的作用,對大鼠進行實驗,發(fā)現(xiàn)葡聚糖5-ASA酯在大鼠盲腸內(nèi)容物中孵化8 h和24 h后,分別釋放20%和35%的5-ASA,但小腸內(nèi)容物中無5-ASA釋放出。

1.9. 5-ASA甲酯鹽

5-ASA甲酯鹽也是對5-ASA上的-COOH進行修飾,為昆明制藥廠合成的新化合物,經(jīng)廖運掌等[11]研究發(fā)現(xiàn)對兔UC有一定療效,可能與拮抗PG有關,且本品性質(zhì)穩(wěn)定,能溶于水,全身毒性小,無胚胎毒和致畸作用。

2 5-ASA類藥物的劑型改進

5-ASA為SASP的有效成分,這種局部作用的藥物在國外正在替代SASP成為治療輕、中度活動性炎癥性腸病的有效藥物,其副作用較小,但口服5-ASA迅速從小腸吸收,可能有急慢性腎毒性作用,而又無足量藥物抵達結(jié)腸,難以產(chǎn)生療效,近年來采用高分子材料包裹5-ASA微粒壓片制成緩釋片和控釋劑,口服后在近端小腸不被吸收,能到達遠端小腸和結(jié)腸病變處發(fā)揮藥效,也可將5-ASA制成灌腸劑、栓劑,不經(jīng)口服直接到達結(jié)腸部位而發(fā)揮療效。

2.1 口服制劑

常見的有膠囊與片劑,如奧沙拉嗪膠囊與含有載體分子的SASP片。蔡建庭等[12]研究結(jié)果表明,奧沙拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一種安全有效的藥物。奧沙拉嗪以活性成分5-ASA替代SASP中無活性的SP,是由兩分子5-ASA連接而成,在小腸不易吸收,到達結(jié)腸后,在糞便中的細菌酶作用下,裂解為兩分子的5-ASA而發(fā)揮治療作用。與SASP相比多了一個分子5-ASA,提高了療效,并且減少了SP所帶來的不良反應。

2.2 緩釋劑

為避免載體分子可能帶來的毒性問題,已用純5-ASA制成緩釋劑或延遲釋放劑。常見的有:(1)Pentasa,是一種用乙基纖維素包裹的5-ASA微小膠囊,服藥后在胃及小腸即開始釋放5-ASA而起作用。(2)Salofalk,是5-ASA經(jīng)碳酸鹽緩沖后,用乙基纖維素包裹和外包一層丙烯酸樹脂而制成的一種制劑。(3)艾迪莎是用將美沙拉嗪和甲基丙烯酸酯聚合物均勻地噴涂在一個由淀粉或蔗糖制成的中性核心之上,制成的顆粒劑型。甲基丙烯酸酯聚合物在進入小腸后開始溶解,在空腸和結(jié)腸處進一步溶解,釋放出美沙拉嗪,使美沙拉嗪以有效濃度到達遠端腸管。顆粒劑型的緩釋劑型相對于片劑可更廣泛地分布腸管。擴大美沙拉嗪與病變黏膜的接觸面積,更好地發(fā)揮局部治療作用。

2.3 控釋劑

5-ASA控釋微丸以聚合物水分散體為包衣材料,在胃腸道分散均勻、與腸粘膜接觸面積大、轉(zhuǎn)運時間受胃腸道生理狀態(tài)影響小,是口服結(jié)腸靶向給藥的優(yōu)良劑型。傅崇東等[13]使用自制流化床包衣設備,完全采用水性包衣工藝,以進口5-ASA口服制劑為對照,研究了體內(nèi)外釋藥過程,評價了結(jié)腸靶向性,為臨床提供療效確切、毒副作用低的5-ASA控釋微丸劑,使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放,被運送到結(jié)腸后再釋放而發(fā)揮治療作用。

2.4 延遲釋放劑

如美沙拉嗪(Mesalazine)延遲釋放劑是 5-ASA外包一層pH敏感的厚80 nm～120 nm的丙烯酸樹脂膠囊而制成的一種制劑,外殼可保護藥物到結(jié)腸釋放。該制劑的膠囊在回腸末端和結(jié)腸崩解并釋放5-ASA。該藥物的副作用小,易于耐受。當服SASP出現(xiàn)特殊并發(fā)癥時,口服該品最佳[14]。

2.5 灌腸劑

對病變位于大腸末端20 cm～40 cm的潰瘍性結(jié)腸炎的患者,可選用5-ASA灌腸劑灌腸,以保證局部具有足夠的藥物有效濃度和作用時間。對90例經(jīng)SASP或皮質(zhì)類固醇治療無效的UC患者,改用5-ASA灌腸劑后,73例患者病情緩解,未見全身性副作用[15]。

2.6 栓劑

對于病變在直腸的患者,可選用栓劑。D’Arinezo等以400mg的5-ASA栓劑與安慰劑進行1年隨機雙盲對照試驗,證實5-ASA栓劑對維持治療遠端UC有效[16]。如直腸給藥的美沙拉嗪栓劑局部濃度高,可直接發(fā)揮抗炎作用。

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山西省眼科醫(yī)院(030002)

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