宋現(xiàn)濤 苑飛 李益先 柳弘 金澤寧 孟康 田銳 陳欣 葛長江 周淵 呂樹錚

因為顯著地降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，藥物洗脫支架(DES)被介入心臟病學(xué)家稱之為介入心臟病學(xué)發(fā)展史上的第三個里程碑。但DES術(shù)后支架晚期血栓(late stent thrombosis，LST)的形成引發(fā)了人們的廣泛關(guān)注，其中內(nèi)皮的增生不完全(延遲形成)被認(rèn)為是LST形成的重要原因之一。本研究針對植入DES術(shù)后接受造影隨訪無明顯再狹窄的患者，采用光學(xué)相干斷層成像技術(shù)(OCT)評價支架處內(nèi)皮化情況。

對象與方法

1.對象:自北京安貞醫(yī)院2007年9月開始開展OCT技術(shù)以來，截止到2008年9月連續(xù)入選DES術(shù)后無癥狀而接受冠狀動脈造影復(fù)查無明顯再狹窄的患者18例。

2.冠狀動脈造影:再狹窄定義:QCA測量支架段狹窄＞50%。

3.OCT檢查及其分析指標(biāo):(1)OCT成像過程:我們采用的OCT系統(tǒng)(Model M2 cardiology imaging system，lightlab imaging，Inc.，Westford，Massachusetts，US)可以提供15楨/秒的掃描速度，成像導(dǎo)絲回撤速度可以選擇 0.5 mm/s、1.0 mm/s、1.5 mm/s，我們根據(jù)需要掃描長度選擇不同速度，既可以獲取滿意的圖像質(zhì)量又可以避免長時間堵塞血管。所有患者都先給于2000 IU肝素，通過股動脈或者橈動脈將6Fr或者7Fr指引導(dǎo)管送到冠脈開口處，為了減少血液對成像的干擾，需要運用阻斷球囊(Helios，Avantec Vascular Corp，Sunnyvale，California)阻斷所要檢查的血管的近端，同時對所要檢查的血管灌注已經(jīng)肝素化的生理鹽水。成像導(dǎo)絲通過阻斷球囊導(dǎo)管被送到支架遠端，而后阻斷球囊被送到支架近端。用40.530到60.795 kPa(0.4到0.6 atm)大氣壓將阻斷球囊打起，同時以0.5～1.5 ml/s的速度灌注肝素化的生理鹽水。成像導(dǎo)絲這時就開始從支架遠端向近端回撤，由成像導(dǎo)絲獲得的圖像就以數(shù)碼的方式儲存起來，便于下一步分析。成像導(dǎo)絲到達阻斷球囊后，停止灌注，釋放阻斷球囊壓力，檢查結(jié)束。(2)OCT圖像分析:每隔1 mm(15 frames)選取一個OCT圖像橫斷面進行分析。測量所截取的圖像當(dāng)中每一個支架小梁上所覆蓋的血管內(nèi)膜厚度，每一個支架小梁與血管內(nèi)膜的位置關(guān)系。我們定義支架小梁暴露，即無血管內(nèi)膜覆蓋為:支架小梁上覆蓋的內(nèi)膜厚度為0 μm;定義部分覆蓋為:支架小梁上覆蓋的內(nèi)膜有一部分厚度為0 μm;貼壁不良定義為:支架小梁距離血管內(nèi)膜表面最大距離＞200 μm。對于支架內(nèi)血管內(nèi)膜、支架與管腔距離的測量借助同一臺OCT的計算機輔助工具軟件，同一部位有2位人員做測量取平均值減少誤差，所有的圖像都有2位人員進行獨立分析。

4.統(tǒng)計學(xué)分析:數(shù)據(jù)統(tǒng)計都運用SPSS 11.5分析，比率、部位的統(tǒng)計用χ2或F檢驗，連續(xù)計量資料內(nèi)膜厚度用珋x±s和t檢驗。

結(jié) 果

1.患者一般臨床情況:入選了18例患者，平均年齡(59.6±10.4)歲、(31～81歲)，其中女性2例。平均隨訪(513.9±365.4)d、(90～1421)d。一般臨床特點見表1。

表1 入選患者臨床特點(18例)

2.OCT檢查結(jié)果分析:在進行OCT檢查過程當(dāng)中未出現(xiàn)OCT相關(guān)的并發(fā)癥。18位患者24個病變部位總共植入了33個藥物洗脫支架，支架總長度為712.7 mm，4709個支架小梁，見表2。(1)內(nèi)皮化情況:總共測量支架長度為712.7 mm，總共獲取OCT截面圖像為713個，圖像當(dāng)中包含共4709個支架小梁，共分析4709個支架小梁，其中被內(nèi)皮完全覆蓋的支架小梁個數(shù)4173個(88.6%)，被內(nèi)皮部分覆蓋的個數(shù)是33個(0.7%)，暴露的小梁個數(shù)382個(8.1%);貼壁不良的小梁個數(shù)121個(2.6%)，覆蓋支架小梁的內(nèi)膜的平均厚度是0.099 mm，內(nèi)膜厚度 ＞100 μm的小梁個數(shù)2378個(50.5%)，見圖1～5。(2)不同種類的支架之間支架內(nèi)膜厚度、小梁內(nèi)膜覆蓋情況、晚期支架貼壁不良分析:不同藥物洗脫支架之間內(nèi)膜增生厚度、支架小梁內(nèi)膜覆蓋及晚期支架貼壁不良差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。不同類型支架之間血管內(nèi)膜厚度Cypher與Partner比較P=0.105，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)riebird與Excel比較P=0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，除此之外，不同類型支架之間P＜0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。不同支架之間支架血管內(nèi)膜覆蓋比率:無覆蓋+部分覆蓋+支架貼壁不良總和的比率P＜0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(3)不同支架植入時間比較分析:不同的支架植入時間組內(nèi)膜厚度分別是:＜12個月組:0.0875 mm;12個月組:0.1183 mm;P=0.001，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。支架內(nèi)膜覆蓋比率分別是:49.1%比39.6%;無覆蓋比率分別是:6.8%比1.7%(P＜0.05);部分覆蓋的比率是:0.5%比0.2%;貼壁不良比率是:0.5%比2.1%;P＜0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 植入支架的光學(xué)相干斷層成像技術(shù)(OCT)分析結(jié)果

圖1 支架置入術(shù)后，血管內(nèi)膜增生完全

表3 不同種類的支架之間支架內(nèi)膜厚度、小梁內(nèi)膜覆蓋情況、晚期支架貼壁比較

圖2 支架小梁暴露，無血管內(nèi)膜覆蓋

圖3 支架小梁部分暴露，血管內(nèi)膜部分覆蓋

圖4 支架小梁貼壁不良

圖5 支架小梁貼壁不良伴有血栓形成

討 論

DES自2002年首次報道置入人體以來，雷帕霉素(sirolimus)和紫杉醇藥(paclitaxel)DES與裸金屬支架(bare metal stent，BMS)比較，總體已使支架內(nèi)再狹窄從20%～30%降低到10%左右，而在特殊的復(fù)雜病變?nèi)鐝浡∽?、慢性完全閉塞、支架內(nèi)再狹窄，以及左主干病變，再狹窄率仍達10% ～24%［1］置入藥物洗脫支架后由于支架表面內(nèi)膜覆蓋不全引起晚期血栓的報道逐漸增多［2-6］。同時內(nèi)膜化不完全也會影響內(nèi)皮功能，內(nèi)皮功能不全也會導(dǎo)致晚期血栓［7］。對于預(yù)防晚期血栓究竟需要服用抗血小板藥物氯比格雷多長時間目前也沒有明確的答案。因此如何檢測藥物洗脫支架術(shù)后內(nèi)膜覆蓋情況是當(dāng)前大家關(guān)注的焦點。

OCT成像提供圖像接近組織學(xué)分辨率，能夠評價藥物涂層支架置入后支架內(nèi)血管內(nèi)膜增生情況，可以發(fā)現(xiàn)支架和內(nèi)膜的貼合情況、內(nèi)膜對支架的反應(yīng)情況、內(nèi)膜增生情況，能對支架內(nèi)再狹窄和LST起到早期預(yù)測的作用。2005年 Kume等［8］用 OCT成像技術(shù)對評價54個冠狀動脈節(jié)段的內(nèi)膜-中膜厚度，并與IVUS和組織學(xué)結(jié)果進行比較，結(jié)果顯示OCT對評價冠狀動脈節(jié)段的內(nèi)膜-中膜厚度比IVUS更準(zhǔn)確，與組織學(xué)有良好相關(guān)。目前也有少量研究利用OCT高分辨率的成像技術(shù)藥物洗脫支架術(shù)后內(nèi)膜覆蓋情況的報道。是否可以應(yīng)用OCT成像對藥物洗脫支架術(shù)后內(nèi)膜覆蓋情況進行評價，指導(dǎo)抗血小板治療，尚需要進一步研究。從當(dāng)前有限的樣本和臨床研究資料提示，在藥物洗脫支架的時代，OCT用于評價支架治療效果是其他檢查手段無法替代的［9-12］。

我們應(yīng)用冠狀動脈血管內(nèi)OCT準(zhǔn)確評價藥物涂層支架置入后支架內(nèi)血管內(nèi)膜增生情況，并且初步比較了不同植入時間、不同支架之間內(nèi)膜增生厚度，通過OCT分析16個月左右的藥物洗脫支架血管內(nèi)膜厚度，總的來說90.1%的支架小梁有內(nèi)膜覆蓋，但是仍然有高達9.9%的無內(nèi)膜覆蓋，其中2.6%的支架小梁貼壁不良。不同支架類型之間、不同支架置入時間支架小梁覆蓋內(nèi)膜厚度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，該研究提示有可能支架類型和支架置入時間會對支架小梁的內(nèi)膜化產(chǎn)生影響。對于以支架置入12個月為分界線的植入時間比較顯示，支架內(nèi)膜增生厚度隨時間而增加，但是內(nèi)膜覆蓋率并沒有隨時間延長而增加，同時支架植入大于12個月的支架貼壁不良比率高于不足12個月的，提示更晚期的支架貼壁不良情況存在，而且從OCT圖像來分析，多數(shù)貼壁不良的支架小梁有內(nèi)膜覆蓋，血管的正性重構(gòu)可能是更晚期支架貼壁不良的原因。雖然晚期支架貼壁不良與晚期血栓的關(guān)系目前還存在爭議［13-17］，但是從本研究的OCT圖像來看，在貼壁不良的支架小梁周圍可以看見血栓形成，因此對于藥物洗脫支架的隨訪時間應(yīng)該更長，雙聯(lián)抗血小板治療療程也許應(yīng)該更長。而不同支架類型支架存在的差異則提示我們，DES支架結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、涂層和藥物的種類及釋放等都可能是影響內(nèi)膜生長的因素，因而有必要用OCT技術(shù)對其進行更大樣本的評價，并探索研發(fā)出更有利于內(nèi)膜覆蓋的新的支架類型。

局限性:對于入選病例的基線水平?jīng)]能做到一致性，如果選取相同年齡，性別和危險因素的病例可能說服力更強，有些病例有多個支架置入，有些為單個支架置入，不同類型的支架數(shù)目有些相差太多，不同植入位置的支架數(shù)目有些也相差太多，這就造成不同分組樣本量的差異，對于統(tǒng)計結(jié)果有一定影響。對于OCT圖像的分析方面，受到采集到的圖像質(zhì)量的影響，有些圖像無法計算支架、血管腔直徑和面積，所以本研究未對支架、血管腔直徑和面積進行分析，未得出狹窄率、橫截面積等方面的數(shù)據(jù)。

通過OCT分析16個月左右的藥物涂層支架血管內(nèi)膜厚度，總的來說90.1%的支架小梁有內(nèi)膜覆蓋，但是仍然有高達9.9%的無內(nèi)膜覆蓋，不同支架類型、支架置入時間之間內(nèi)膜覆蓋、支架貼壁有一定差異;大于12個月的支架貼壁不良比率高于小于12月的支架，提示更晚期的支架貼壁不良情況存在，對于藥物洗脫支架的隨訪時間應(yīng)該更長，雙聯(lián)抗血小板治療療程也許應(yīng)該更長。

［1］Serruys PW ，Kutryk M，Ong A.Coronary artery stents.N Engl J Med，2006，354:483-495.

［2］Jeremias A，Sylvia B，Bridges J，et al.Stent thrombosis after successful sirolimus-eluting stentimplantation.Circulation，2004，109:1930-1932.

［3］Yang J，Wang N，Zhang X，et al.Late angiographic stent thrombosis in a drug-eluting stent that occurred 20 months after premature discontinuation of clopidogrel administration.Int Heart J，2006，47:707-713.

［4］Kerner A，Gruberg L，Kapeliovich M，et al.Late stent thrombosis after implantation of a sirolimus-eluting stent.Catheter Cadiovas Interv，2003，60:505-508.

［5］Moreno R，F(xiàn)ernandez C，Hernandez R，et al.Drug-eluting stent thrombosis:results from a pooled analysis including 10 random-ized studies.J Am Coll Cardiol.，2005，45:954-9.

［6］McFadden EP，Stabile E，Regar E，et al.Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy.Lancet，2004，364:1519-1521.

［7］Shin DI，Kim PJ，Seung KB，et al..Drug-eluting stent implantation could be associated with long-term coronary endothelial dysfunction.Int Heart J，2007，48:553-567.

［8］Kume T，Akasaka T，Kawamoto T，et al.Assessment of coronary intima-media thickness by optical coherence tomography.Circ J，2005，69:903-7.

［9］Takano M，Inami S，Jang IK，et al.Evaluation by optical coherence tomography of neointimal coverage of sirolimus-eluting stent three months after implantation.Am J Cardiol，2007，99:1033-1038.

［10］Kume T，Akasaka T，Kawamoto T，et al，.Visualization of neointima formation by optical coherence tomography.Int Heart J，2005，46:1133-1136.

［11］Kume T，Akasaka T，Kawamoto T，et al.Assessment of coronary intima-media thickness by optical coherence tomography:comparison with intravascular ultrasound.Circ J，2005，69:903.

［12］Gerckens U，Lim VY，Grube E.Optical coherence tomography imaging in coronary drug-eluting stenting.Rev Esp Cardiol，2005，58:1469.

［13］Mintz GS，Weissman NJ.Intravascular ultrasound in the drug-eluting stent era.J Am Coll Cardiol，2006，48:421-429.

［14］Mintz GS.Mechanisms，prevention，and treatment of restenosis//Mintz GS，ed.Intracoronary Ultrasound.London:Taylor and Francis，2005:299-400.

［15］Ako J，Morino Y，Honda Y，et al.Late incomplete stent apposition after sirolimus-eluting stent implantationa serial intravascular ultrasound analysis.J Am Coll Cardiol，2005，46:1002-1005.

［16］Degertekin M，Serruys PW，Tanabe K，et al.Long-term followup of incomplete stent apposition in patients who received sirolimus-eluting stent for de novo coronary lesionsan intravascular ultrasound analysis.Circulation，2003，108:2747-2750.

［17］Mintz GS，Weissman NJ，Dawkins K，et al.Frequency，predictors，and clinical outcomes of late-acquired incomplete stent apposition in patients treated with Taxus stentsa volumetric intravascular ultrasound meta-analysis from the TAXUSⅣ，Ⅴ，andⅥtrials.(abstr)J Am Coll Cardiol，2006，47 Suppl B:26B.