薄立魁

近年來惡性血液病患者合并真菌感染逐漸增多，真菌感染成為惡性血液病患者比較常見的并發(fā)癥，病死率較高。本研究對急性白血病化療期間發(fā)生真菌感染的發(fā)生率和危險因素進行回顧性分析，并總結(jié)伊曲康唑的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2005年1月到2008年6月在鐵嶺市中心醫(yī)院血液科住院的急性白血病患者196例，其中男126例，女70例，年齡20～49歲，中位數(shù)35歲，急性淋巴細胞白血病74例，急性髓性白血病122例。所有患者均經(jīng)細胞形態(tài)、流式細胞免疫分型、細胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)相關(guān)檢查確診，其診斷以及療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[1]。就診時白細胞 1.0×109～213.2×109/L，中位數(shù) 10.7×109/L，血紅蛋白32～150g/L，中位數(shù)85g/L，血小板2.0×1012～190.2×1012/L，中位數(shù)40.2×1012/L。

1.2 高危因素

選取30例真菌感染患者化療住院期間的年齡、性別、急性淋巴細胞白血病或是急性髓性白血病、入院時白細胞、是否有中心靜脈置管、是否合并使用腎上腺皮質(zhì)激素、是否使用廣譜抗生素等作為危險因素進行回顧性分析。

1.3 真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

按EORTC制定的真菌感染分層診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①確診病例：a.具有真菌感染的易患因素；b.具有感染的臨床表現(xiàn)或影像學(xué)表現(xiàn)（肺部影像學(xué)表現(xiàn)的主要特征包括曲菌球、結(jié)節(jié)、空洞、暈征及半月征，次要特征包括炎性反應(yīng)的其他表現(xiàn)）；c.痰或鼻腔分泌物培養(yǎng)或肺組織活檢證實有真菌感染。②臨床診斷病例：a.具有真菌感染的易患因素； b.具有真菌感染的主要臨床表現(xiàn)或影像學(xué)表現(xiàn)。③擬診病例：a.具有真菌感染的易患因素；b.具有感染的臨床表現(xiàn)，持續(xù)發(fā)熱經(jīng)廣譜抗生素治療無效。

1.4 治療方法

全部真菌感染病例均于診斷后給予靜脈注射伊曲康唑注射液200mg/次，第1～2天，2次/d，以后1次/d，用藥時間視治療效果及疾病嚴重程度而定。治療無效者用藥1～2周，僅1例患者用藥4周仍無效。如果治療有效，伊曲康唑注射液的應(yīng)用時間為2周，如果此時癥狀、體征消失，影像學(xué)改變大部分好轉(zhuǎn)，則改為口服伊曲康唑膠囊0.4g/d，如果此時癥狀、體征未完全消失，影像學(xué)改變僅小部分好轉(zhuǎn)，則繼續(xù)應(yīng)用伊曲康唑注射液2周，再改為口服伊曲康唑膠囊0.4g/d，療程1～3個月。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

有效：①臨床癥狀及體征明顯減輕或消失（包括體溫、痰量、肺部 音及鼻腔分泌物）；②影像學(xué)異常減輕或消失；③真菌檢測陽性者陰轉(zhuǎn)。否則判定為無效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 真菌感染的發(fā)生率、病原學(xué)以及感染部位

196例患者中有30例被診斷合并真菌感染，發(fā)生率為15.3%，其中11例確定診斷，14例臨床診斷，5例擬診。真菌培養(yǎng)陽性診斷念珠菌感染12（40.0%）例，組織病理學(xué)診斷曲霉菌感染2（6.7%）例。30例患者中，發(fā)熱25例（83.3%），其中高熱11例（44.0%）、中度發(fā)熱8例（32.0%）、低熱6例（24.0%），咳嗽、咳痰10例（33.3%），痰中帶血2例（6.67%），胸悶、氣短3例（10.0%），肺部出現(xiàn)濕 音11例（36.7%），出現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)23例（76.7%）。肺部感染21（70.0%）例，肺部及大氣管感染2（6.7%）例，肺部及副鼻竇感染2（6.7%）例，感染部位不詳5（16.7%）例。

2.2 發(fā)生真菌感染的危險因素分析

統(tǒng)計學(xué)分析表明年齡（P=0.000，OR=4.159）和是否應(yīng)用廣譜抗生素（P=0.014，OR=3.679）是急性白血病患者化療期間發(fā)生真菌感染的高危因素；而入院時白細胞數(shù)計數(shù)（P=0.622），是否使用激素（P=0.900），是否靜脈置管（P=0.929），急性白血病的類型（P=0.894）、性別（P=0.767）并不影響真菌感染的發(fā)生率，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 患者發(fā)生真菌感染的危險因素統(tǒng)計分析表

2.3 伊曲康唑的治療效果

30例患者的總有效率為76.7%（23/30）。進行分層診斷分析其有結(jié)果分別為確診病例有效率為83.3%（10/12），臨床診斷病例有效率為92.3%（12/13），擬診病例有效率為20.0%（1/5）；確診病例和臨床診斷病例分別與擬診病例的有效率比較，均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；確診病例與臨床診斷病例之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 伊曲康唑?qū)Υ_診、臨床診斷和疑診病例的治療有效率

2.4 不良反應(yīng)

出現(xiàn)藥物相關(guān)性毒性反應(yīng)2例，膽紅素升高達98μmol/L以上，停藥11d后恢復(fù)正常，出現(xiàn)低血鉀和心功能不全1例，經(jīng)相應(yīng)治療后癥狀消失。

2.5 隨訪

治療無效7例患者中1例臨床診斷患者，2例擬診患者最終診斷為混合感染，經(jīng)加用敏感抗生素治療后好轉(zhuǎn)，2例確診病例死亡，2例擬診病例未確診而死亡。

3 討 論

本研究資料顯示，196例急性白血病化療期間真菌感染發(fā)生率為15.3%，這個比例與國外早期結(jié)果相近[3]，但比國外最近一些研究的結(jié)果要低[4]。國內(nèi)邵劍峰等[5]的資料顯示，急性白血病發(fā)生真菌院內(nèi)感染的比例為真菌感染率為21.9%，但是該研究的真菌診斷標(biāo)準(zhǔn)為痰、血、尿、便的真菌培養(yǎng)陽性結(jié)合臨床表現(xiàn)即可診斷，其病原學(xué)100%為念珠菌屬，其中65%為白色念珠菌，且57%的陽性培養(yǎng)結(jié)果來自口腔，因而可能會混有一部分條件寄生菌在內(nèi)，這可能也是其真菌感染發(fā)生率高于我們的原因之一。本研究30例真菌感染者有12例為念珠菌感染，真菌可通過空氣傳播，因此對于懷疑真菌感染者應(yīng)該對咽部及呼吸道分泌物及時進行真菌培養(yǎng)，白色念珠菌是惟一屬于正常菌群的真菌，培養(yǎng)的陽性結(jié)果與部位及集落形成的數(shù)量有關(guān)，而其他念珠菌及隱球菌、毛霉菌、曲霉菌、等均不屬于正常菌群，只要培養(yǎng)出來在排除污染后均應(yīng)引起重視。研究結(jié)果顯示，在急性白血病化療期間肺部真菌感染最多見，臨床表現(xiàn)主要是呼吸系統(tǒng)的癥狀，影像檢查多能發(fā)現(xiàn)異常，因此急性白血病患者化療期間有呼吸道癥狀的要及時進行肺部的影像檢查。

在分析真菌感染的高危因素中，年齡偏高和廣譜抗生素的使用成為影響因素。使用抗生素的患者發(fā)生真菌感染的危險增加4倍，P＜0.05。結(jié)果提示我們在廣譜抗生素的使用過程中要注意合并真菌感染的可能性，至少對于長期應(yīng)用抗生素的患者而言，應(yīng)考慮是否合并真菌感染，注意預(yù)防和治療。年齡偏大（≥35歲）的患者更容易發(fā)生真菌感染，危險增加4倍，P＜0.05。我們分析認為其原因有：隨著生存期的延長，患者的一般情況不斷下降；年齡大的患者，多數(shù)都已進行了多次化療，對其自身的免疫系統(tǒng)也造成了很大的損傷，因此對于年齡偏大的要加強支持治療，并且警惕真菌感染的發(fā)生。盡管有一些研究認為急性淋巴細胞白血病的真菌感染發(fā)生率比急性髓性細胞白血病的要高，但從我們的結(jié)果看，并沒有顯示這種差異（P值=0.894，OR值=0.947）。我們的研究發(fā)現(xiàn)靜脈置管和應(yīng)用激素沒有增加患者發(fā)生真菌感染的危險性，但是并不意味我們在治療中可以隨意使用激素和使用靜脈置管，可能是這些因素的廣泛存在，對研究有了干擾，造成了沒有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。

血液系統(tǒng)惡性疾病患者常常由于免疫力低下容易合并真菌感染，其多發(fā)部位主要在肺部，其次在呼吸道，最常見的致病菌是念珠菌和曲霉菌。因缺乏特異的臨床表現(xiàn)和檢測方法導(dǎo)致真菌感染的診斷困難及治療延遲，這是治療失敗的最重要原因。近年來，越來越多的學(xué)者采用按EORTC標(biāo)準(zhǔn)進行分層診斷的方法來診斷真菌感染，將感染分為確定感染、臨床診斷感染和擬診感染，并據(jù)此進行治療。本結(jié)果顯示，伊曲康唑治療真菌感染病例的總有效率與文獻報道相似[6,7]，其中確診病例和臨床診斷病例的有效率明顯高于擬診病例。確診病例和臨床診斷病例分別與擬診病例的有效率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），確診病例與臨床診斷病例之間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。據(jù)此我們可以看出，確診、臨床診斷、疑診的真菌感染病例在應(yīng)用伊曲康唑后的療效并不完全相同，總體上講診斷的準(zhǔn)確性越高，治療的有效率就越大，說明診斷明確的患者，治療效果更好。對疑診病例，伊曲康唑的有效率并不高，我們考慮原因治療無效的患者中有2例合并細菌感染，此外有2例患者死亡，而且疑診病例數(shù)較少，都影響了對結(jié)果的分析。如果除外2例混合感染病例，那么伊曲康唑的有效率將提高到33.3%。伊曲康唑是新型三唑類廣譜抗真菌藥，主要通過影響真菌細胞膜的重要組分麥角固醇的合成而使膜分解或增加膜通透性，造成細胞內(nèi)容物外溢而死亡，以此來發(fā)揮其抗真菌作用。伊曲康唑和氟康唑?qū)偻活惪拐婢幬?，都對念珠菌有效，但是伊曲康唑的抗菌譜更廣，除對念珠菌有效外，對曲霉菌也有效。伊曲康唑的主要不良反用是肝毒性，可以表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和（或）膽紅素的升高。本研究病例中只有2例出現(xiàn)肝毒性，表現(xiàn)為膽紅素的升高，停藥后降至正常，低血鉀和心功能不全1例，經(jīng)相應(yīng)治療癥狀消失，對此應(yīng)加強監(jiān)測，以便及時調(diào)整藥量，避免嚴重毒性反應(yīng)的發(fā)生。由此我們認為，伊曲康唑注射液是治療急性白血病患者合并真菌感染的有效藥物，嚴密觀察用藥后表現(xiàn)可降低副作用對患者的損傷。

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