何俊峰 山 峰 劉淑紅

青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院東區(qū)ICU（266003）

膿毒癥（Sepsis）在臨床上發(fā)病率高，病死率高，是由各種感染引起的全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），也是引起多臟器功能不全綜合征（multiorgan dysfunction syndrome， MODS）的主要原因之一。調(diào)控機體的炎性反應，及時、有效的阻斷這一途徑，是成功治療膿毒癥的關鍵所在[1]。本文觀察了烏司他?。╱linastatin，UTI）在膿毒癥患者中的治療作用，并研究其在阻斷膿毒癥向MODS發(fā)展中的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

符合膿毒癥診斷標準[2]的危重癥患者48例，其中男性29例，女性19例；年齡26～78歲，平均（42.1±8.7）歲。原發(fā)疾?。喝砀腥?2例，多發(fā)外傷11例，外科術(shù)后9例，急性胰腺炎6例。對48例患者隨機分為試驗組和對照組，各24例。兩組對象的性別、年齡、體質(zhì)量、身高，急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）的評分上差異均無顯著性（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法

兩組患者均給予充分的抗感染、營養(yǎng)、對癥支持治療，以及原發(fā)病的治療。試驗組在對照組治療基礎上，應用UTI30萬U溶于100mL生理鹽水，持續(xù)靜脈滴注1h，1次/12h，連用5d。治療用UTI由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。治療過程中無不良反應發(fā)生。

1.2.2 觀察指標

常規(guī)監(jiān)測患者的心率（HR）、呼吸頻率（RR）、體溫（T）、白細胞計數(shù)（WBC）、膿毒癥癥狀改善時間和病死率；并于治療前和治療后5d抽取靜脈血5mL，檢測血清白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。ELISA試劑盒由美國Bioscience公司提供，檢測靈敏度為30pg/mL，批內(nèi)、批間誤差均＜9.5%，操作步驟按其說明書進行。CRP檢測采用免疫濁度法，使用全自動生化分析儀（日本Roche7600型）進行檢測。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，分別采用配對t檢驗和方差分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 系統(tǒng)炎性反應指標的變化

試驗組治療后3d患者T、RR、HR均較治療前有明顯改善（均P＜0.01）；而對照組治療后5d患者T、HR、RR有明顯下降（P＜0.05）。試驗組治療5d后WBC明顯下降（P＜0.01）；而對照組治療5d后WBC無明顯下降（P＞0.05），見表1。

2.2 細胞因子的變化

兩組治療前細胞因子水平差異無顯著性（均P＞0.05），治療后5d血漿TNF-α和IL-6水平較治療前均明顯下降（均P＜0.05），但試驗組較對照組下降更為明顯（均P＜0.01）；試驗組治療后5d IL-10水平較治療前明顯上升（P＜0.01），而對照組治療前后差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

2.3 病死率的比較

以30d為評價界點，試驗組患者死亡7例，存活17例，病死率為29.2% （7/24）；而對照組患者死亡15例，存活9例，病死率為62.5%（15/24），兩組差異有顯著性（P＜0.01）。

3 討 論

膿毒癥是指由感染引起的SIRS，它是由于機體對病原微生物及其產(chǎn)物產(chǎn)生的致炎性刺激失控，導致過度炎性反應引起MODS。其一直被認為是導致MODS的主要危險因素之一[3]。在膿毒癥時，細菌內(nèi)毒素刺激巨噬細胞及其他炎性細胞產(chǎn)生大量TNF-α，而TNF-α又能刺激單核和巨噬細胞分泌IL-1、IL-6等炎性介質(zhì)，以及刺激中性粒細胞脫顆粒，釋放各種蛋白酶和其他水解酶及氧自由基損傷組織細胞，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺損害，呼吸循環(huán)衰竭，甚至導致死亡[4]。IL-10是很強的抑炎因子，主要也是由活化的巨噬細胞分泌的，能夠抑制單核巨噬細胞和中性粒細胞合成和分泌TNF-α、IL-1、IL-2、趨化因子，抑制內(nèi)皮細胞和白細胞活化后組織因子的表達，從而降低體內(nèi)炎性反應[5]。因此根據(jù)患者的免疫狀態(tài)，下調(diào)過度的炎性反應可能是治療膿毒癥的關鍵。

表1 兩組患者治療前后T、RR、HR和WBC變化（±s）

表1 兩組患者治療前后T、RR、HR和WBC變化（±s）

指標 組別 例數(shù) 治療前 治療后3d 治療后5d T（℃） 試驗組 24 38.69±0.51 37.42±0.59 37.09±0.52對照組 24 38.58±0.64 38.51±0.60 37.71±0.57 HR（次/min） 試驗組 24 107.57±13.11 88.69±10.58 79.79±9.35對照組 24 106.91±12.85 104.87±13.63 91.42±10.52 RR（次/min） 試驗組 24 25.16±4.27 20.10±2.85 17.55±2.37對照組 24 24.81±5.47 23.94±4.53 20.16±2.49 WBC（×109/L） 試驗組 24 17.83±3.72 15.93±2.46 11.29±2.07對照組 24 16.91±4.05 16.06±3.59 15.71±2.31

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6和IL-10的變化（ ±s）

表2 兩組治療前后TNF-α、IL-6和IL-10的變化（ ±s）

指標 組別 例數(shù) 治療前 治療后5d TNF-α（μg/L） 試驗組 24 82.16±13.83 30.26±9.19對照組 24 83.48±12.66 67.13±14.37 IL-6（μg/L） 試驗組 24 275.33±22.47 98.07±14.53對照組 24 277.81±20.82 243.75±19.08 IL-10（μg/L） 試驗組 24 86.39±14.96 91.73±13.74對照組 24 85.35±16.07 86.14±12.39

UTI是在人尿液中發(fā)現(xiàn)的尿胰蛋白酶抑制劑，能廣譜、高效的抑制多種蛋白酶、脂水解酶、糖水解酶和不良刺激所引起的炎性因子的釋放。新近的研究指出，UTI能夠阻斷SIRS向MODS發(fā)展的進程，顯示出較強的臟器保護作用。本次研究表明，UTI能有效減輕重癥膿毒癥患者的病情，降低其病死率，療效明顯優(yōu)于對照組。從所觀察的細胞因子水平來看，UTI能夠有效降低循環(huán)中TNF-α及IL-6的水平，這可能由于UTI通過抑制單核細胞釋放或分泌以抑制TNF-α產(chǎn)生，從而抑制了TNF-α介導的中性粒細胞膜脫顆粒而釋放蛋白酶和氧自由基，并能減少應激狀態(tài)下機體分泌IL-6[4]。另外，UTI通過促進IL-10的釋放抑制TNF-α的合成和釋放。本次實驗亦觀察到UTI可提高患者IL-10的水平，但機制不明確，可能也是通過影響細胞內(nèi)信息傳導通路中酶的活性來促進IL-10的合成與分泌。綜上所述，UTI通過上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，有效的阻斷膿毒癥發(fā)展為MODS，從而及早緩解病情，降低患者的病死率，值得在臨床中推廣應用。

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