孫建軍, 王江蓉, 盧洪洲, 鄭毓芳, 張仁芳, 劉 莉, 齊唐凱

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的出現(xiàn)極大地降低艾滋病的發(fā)病率和病死率[1-2],而依非韋倫作為非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一種,具有強大的抗HIV作用[3]。就臨床開始HAART的時機選擇上,目前主要是依據(jù)患者CD4細胞數(shù)值檢測。已有的研究表明,外周血CD4計數(shù)能監(jiān)測患者免疫狀況、評判用藥治療效果及判斷預(yù)后[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國艾滋病學(xué)會均在2006年公布了艾滋病治療指南。其中提出,對于HIV感染者,CD4細胞數(shù)低于350/μ L應(yīng)考慮開始用藥[5-6]。而我國艾滋病治療專家委員會于2005年[7]、2007年[8]兩次制訂的艾滋病免費治療手冊中亦提到,患者在CD4低于350/μ L時,即建議開始抗病毒治療。但臨床上常會有確診HIV感染較晚的患者在開始用藥的時候 CD4數(shù)值常低于 200/μ L。為了解基線CD4細胞計數(shù)不同的HIV感染者使用齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫聯(lián)合治療方案的抗病毒療效和不良反應(yīng)發(fā)生率是否存在差別,探討國內(nèi)抗HIV治療的實際情況并能指導(dǎo)臨床治療用藥的合理進行,本研究收集整理了使用2007年版的我國艾滋病免費治療手冊中推薦的一線用藥方案的患者病例資料做一回顧性分析。

材料與方法

一 、材料

(一)病例入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)初篩和確認試驗證實為存在HIV感染者;②能規(guī)律隨訪;③初次接受抗HIV治療的患者;④使用治療方案為齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫;⑤基線CD4在350/μ L以下;⑥年齡在18～65歲;⑦每月漏藥次數(shù)少于2次(依從性＞95%)。

(二)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①外籍患者;②治療1年內(nèi)更換抗HIV藥物者;③合并使用抗結(jié)核用藥者;④合并嚴重的機會性感染需要治療者(如隱球菌腦膜炎、弓形蟲病、食管念珠菌感染、卡氏肺孢菌肺炎等)。

二 、方法

(一)治療和觀察 在確定入選病例后,收集患者年齡、性別、感染途徑(將感染途徑分為性接觸途徑和血液途徑感染)以及基線時CD4值,然后根據(jù)時間順序記錄患者用藥3、6、9和12個月時的CD4值以及不良反應(yīng)情況(皮疹、多夢、惡心嘔吐、頭痛等)。

(二)統(tǒng)計方法 應(yīng)用STATA 7.0統(tǒng)計分析軟件包(Statistics Data Analysis 7.0,Texas,USA),對收集的數(shù)據(jù)進行成組秩和檢驗、兩樣本率的卡方檢驗。若P＜0.05則認為是差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

HAART治療的臨床病例109份,其中CD4基線值≤200/μ L組共 78例,年齡 21～64歲,CD4值為 5～192/μ L;200～350/μ L 組共 31例,年齡 21～63歲,基線CD4值在200～320/μ L。兩組患者在性別構(gòu)成比、感染途徑構(gòu)成比以及平均年齡上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 入選患者的一般情況Table 1.General characteristics of treated patients

兩組患者在治療后1年內(nèi),CD4≤200/μ L組的CD4上升速度快于CD4 200～350/μ L組,但這種差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

表2 兩組病例在治療 3、6、9和12個月后的CD4值上升情況Table 2.CD4 cell count after HAART for 3,6,9 and 12 months

若患者治療中出現(xiàn)皮疹、頭痛、多夢、惡心嘔吐任意一種癥狀,則記錄為治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)1例,若同一患者同時出現(xiàn)多種癥狀,仍算作1例。將治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況分為治療后3個月內(nèi)以及治療3～12個月。兩組患者在臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率上無明顯差異,見表3。

兩組患者CD4值從開始治療起,隨治療時間的推移而不斷上升。治療1年后,基線CD4≤200/μ L者上升幅度大于CD4 200～350/μ L者,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1。

表3 兩組患者在治療一段時間后不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 3.Incidence of adverse events after HAART for different time by baseline CD4 cell count

圖1 基線CD4≤200/μ L組與CD4 200～350/μ L組在治療后不同時段CD4均值FIG.1.Mean CD4 cell count after HAART for one year analyzed by baseline CD4

討 論

盡管HAART是HIV感染治療史上的一個里程碑,極大地降低了艾滋病的發(fā)病率和病死率。但是目前關(guān)于何時開始HAART用藥仍然有不少爭論[9]。簡言之,治療較早開始有利于徹底的免疫重建并保持淋巴器官微結(jié)構(gòu)的功能,但同時,治療較早可能會增加不良反應(yīng)的發(fā)生,如脂肪代謝異常、心血管事件風(fēng)險、代謝性骨病以及依從性差并由此而引發(fā)治療開始后發(fā)生耐藥和造成患者選藥余地逐漸減小[10]。所以何時開始抗HIV治療用藥需要結(jié)合患者情況。在我國,HIV感染者往往不知道自己已被感染,因而等到確診并治療時其CD4細胞數(shù)值常低于200/μ L,甚至更低。本次的病例分析顯示,不論患者治療時CD4計數(shù)基線≤200/μ L還是在200～350/μ L,治療后每3個月CD4增加速度前者略高于后者,但這種差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。這個結(jié)論類似于Manfredi等[11]研究表明基線CD4較低者在開始HAART后CD4上升的速度往往比較快。Kiertiburanakul等[12]的研究也說明,基線CD4的數(shù)值不同的患者在開始HAART后均可達到免疫重建和病毒抑制的效果,而且,在不同CD4計數(shù)基線的上述兩組間往往上升幅度差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。但也有研究表明治療前基線CD4過低者免疫重建時間,即恢復(fù)到正常CD4值所需時間更長,甚至不能完全恢復(fù)[13-14]。因本次研究收集的病歷資料均是治療后1年內(nèi)的患者,1年以后的中長期療效尚不得而知,所以我國基線CD4值較低的患者在使用齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫方案治療后,能否達到免疫重建以及達到免疫重建所需要的時間等問題均需要進一步臨床觀察論證。

本研究在不良反應(yīng)資料的收集整理中并沒有選用AST/ALT以及Hb等生化指標(biāo)作為不良反應(yīng)的監(jiān)測,主要是因為HAART期間出現(xiàn)肝功能等理化指標(biāo)異常的原因較多,如合并肝炎病毒感染、抗HIV藥物的不良反應(yīng)、飲酒以及其他機會性感染等[15-16],Hb的降低亦可由HIV感染本身所誘發(fā)[17-18]。而這些因素造成的數(shù)據(jù)偏倚在臨床病例分析中很難消除。相比之下,在沒有合并使用抗嚴重機會性感染如卡氏肺孢菌肺炎、隱球菌腦膜炎等疾病的藥物時,將出現(xiàn)皮疹等癥狀判定為HAART用藥所致的不良反應(yīng)更可靠。故本研究只將患者用藥后臨床出現(xiàn)的相關(guān)表現(xiàn)如皮疹、頭痛、多夢等作為用藥不良反應(yīng)記錄。統(tǒng)計分析表明,接受齊多夫定、拉米夫定和依非韋倫治療方案的患者的皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率在基線CD4不同的兩組之間并不存在具有統(tǒng)計學(xué)意義的差異。這一結(jié)論和van Leth等[19]的結(jié)論相近。

本資料兩組間開始治療的3個月內(nèi),臨床不良反應(yīng)的表現(xiàn)比較多,而在隨后的9個月期間,不良反應(yīng)發(fā)生率均少于前3個月。這與Clifford等[20]的報道一致。因此,在臨床治療中,不論患者CD4初值在200/μ L以上或以下,均需注意早期不良反應(yīng)的發(fā)生,并適時做相應(yīng)處理。

致謝 感謝上海市公共衛(wèi)生臨床中心門診部潘承恩老師在病例資料收集中給予的幫助。

[1] Hammer SM.Increasing choices for HIV therapy[J].N Engl J M ed,2002,346(26)：2022-2023.

[2] Stebbing J,Gazzard B,Douek DC.Where does HIV live?[J].N Engl J Med,2004,350(18)：1872-1880.

[3] Waters L,Stebbing J,Jones R,et al.A comparison of the CD4 response to antiretroviral regimens in patients commencing therapy with low CD4 counts[J].J Antimicrob Chemother,2004,54(2)：503-507.

[4] Phillips AN,Lee CA,Elford J,et al.Serial CD4 lymphocy te counts and development of AIDS[J].Lancet,1991,337(8738)：389-392.

[5] Hammer SM,Saag MS,Schechter M,et al.T reatment for adult HIV infection：2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel[J].JAMA,2006,296(7)：827-843.

[6] Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents Recommendations for a public health approach(2006 revision)[EB/OL].[2009-04-28].http：//www.who.int/hiv/pub/arv/adult/en/index.html.

[7] 艾滋病診療指南[J].中國感染與化療雜志,2006,6(4)：265-279.

[8] 國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊(第2版)[EB/OL].[2009-04-28].http：//www.chinaaids.cn/.

[9] Hammer SM,Eron JJ Jr,Reiss P,et al.Antiretroviral treatment of adult HIV infection：2008 recommendations of the International AIDS Society-USA panel[J].JAMA,2008,300(5)：555-570.

[10] Egger M,May M,Chene G,et al.Prognosis of HIV-1-infected patients starting highly active antiretroviral therapy：a collaborative analy sis of prospective studies[J].Lancet,2002,360(9327)：119-129.

[11] Manfredi R,Calza L,Chiodo F.Efavirenz versus nevirapine in current clinical practice：A prospective,open-label observational study[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2004,35(5)：492-502.

[12] Kiertiburanakul S,Sungkanuparph S,Rattanasiri S,et al.Virological and immunological responses of efavirenz-based HAART regimen initiated in HIV-infected patients at CD4＜100 versus CD4＞or=100 cells/mm3[J].J M ed Assoc T hai,2006,89(9)：1381-1387.

[13] Lederman HM,Williams PL,Wu JW,et al.Incomplete immune reconstitution after initiation of highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients with severe CD4+cell depletion[J].J Infect Dis,2003,188(12)：1794-1803.

[14] D′Amico R,Yang Y,Mildvan D,et al.Lower CD4+T lymphocy te nadirs may indicate limited immune reconstitution in HIV-1 infected individuals on potent antiretroviral therapy：analysis of immunophenotypic marker results of AACTG 5067[J].J Clin Immunol,2005,25(2)：106-115.

[15] Manfredi R.HIV infection,antiretroviral therapy,and hepatic function：emerging epidemiological,pathogenetic,and clinical issues,and their consequences on disease management[J].AIDS,2003,17(15)：2253-2256.

[16] Verucchi G,Calza L,Manfredi R,et al.Incidence of liver toxicity in HIV-infected patients receiving isolated dual nucleoside analogue antiretroviral therapy[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2003,33(4)：546-548.

[17] Bain BJ.Pathogenesis and pathophy siology of anemia in HIV infection[J].Curr Opin Hematol,1999,6(2)：89-93.

[18] Kreuzer KA,Rockstroh JK.Pathogenesis and pathophysiology of anemia in HIV infection[J].Ann Hematol,1997,75(5-6)：179-187.

[19] van Leth F,Andrews S,G rinsztejn B,et al.The effect of baseline CD4 cell count and HIV-1 viral load on the efficacy and safety of nevirapine or efavirenz-based first-line HAART[J].AIDS,2005,19(5)：463-471.

[20] Clifford DB,Evans S,Yang Y,et al.Impact of efavirenz on neuropsychological performance and symptoms in HIV-infected individuals[J].Ann Intern Med,2005,143(10)：714-721.