張銘,徐波,劉金亮

1.湖北省荊門市石化醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北荊門448000;2.湖北省當(dāng)陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北當(dāng)陽444100

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦卒中的重要原因之一[1,2]。我國(guó)每年新發(fā)腦卒中280萬例,每年有140萬人死于腦卒中[3,4],其中很大一部分是由于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄所引起,這些患者每年腦卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)15%[5,6]。

1995年,抗凝劑首次被用于治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄,隨后有回顧性研究表明,華法林很可能比阿司匹林的療效更好[7]。美國(guó)最近研究表明,與華法林相比,阿司匹林能更加有效地預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者不良終點(diǎn)事件的發(fā)生[8]。中國(guó)類似報(bào)道少見。本研究通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),比較阿司匹林和華法林預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者不良終點(diǎn)事件發(fā)生的有效性和安全性。

本試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)平行、雙盲雙模擬對(duì)照試驗(yàn)方法。選擇三個(gè)中心的短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中患者198例,男125例,女73例,患者一般資料見表1,均經(jīng)血管造影或CT血管成像證實(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄,排除非動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及不適合用阿司匹林或華法林治療的患者。受試者分別隨機(jī)獲得使用SAS 6.12統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生的3位數(shù)的隨機(jī)號(hào),并確定每組隨機(jī)號(hào)的區(qū)間。按試驗(yàn)組與對(duì)照組進(jìn)行分配,將藥品進(jìn)行編碼、包裝,按隨機(jī)號(hào)及其所在區(qū)間分別入組(阿司匹林組和華法林組)觀察。阿司匹林組患者口服阿司匹林75 mg/次,2次/d,華法林組患者口服華法林 5 mg/次,1次/d,若出現(xiàn)副反應(yīng),則降低用藥劑量。所有患者定期監(jiān)測(cè)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio,INR),使INR穩(wěn)定在2.0～3.0;INR達(dá)到目標(biāo)后每周測(cè)定1次;治療1個(gè)月后,每月復(fù)查一次;治療半年后,每2個(gè)月復(fù)查一次,直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束;如遇到出血或其它可能影響INR水平的情況,隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能。常規(guī)隨訪包括病史、常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、不良事件(終點(diǎn)事件、副作用),對(duì)于存在卒中易感的患者,行頭部CT或MRI檢查,由心內(nèi)科和神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)患者終點(diǎn)事件進(jìn)行評(píng)價(jià)。主要終點(diǎn)事件包括:缺血性腦卒中、腦出血或其它任何血管原因?qū)е碌乃劳?包括心肌梗死、急性肢體或者內(nèi)臟器官出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血)。SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料以(±s)表示,2組患者一般資料比較采用 t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn),用 Kaplan-Meier方法分析阿司匹林和華法林對(duì)患者發(fā)生終點(diǎn)事件的影響,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表 1。198例患者的隨訪時(shí)間中位數(shù)為20(3～24)個(gè)月,與華法林相比,阿司匹林明顯降低總病死率(P＜0.01)和血管性死亡率(P＜0.01),腦卒中、心肌梗死或猝死以及非血管性死亡率2組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。生存曲線圖顯示,阿司匹林組患者的生存率高于華法林組患者(log-rank檢驗(yàn),P＜0.05),見圖1。

顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是中國(guó)人缺血性卒中的首要因素,腦動(dòng)脈狹窄常見的病因是動(dòng)脈粥樣硬化。血管輕度狹窄對(duì)腦供血影響較小,當(dāng)狹窄≥50%(甚至＞70%),則會(huì)影響血液動(dòng)力學(xué),導(dǎo)致低灌注性T IA的發(fā)生。特別是當(dāng)全身血液發(fā)生再分配或血壓下降時(shí),嚴(yán)重狹窄部位的血流會(huì)更加減少,TIA反復(fù)發(fā)作,甚至發(fā)生腦梗死。低灌注性TIA易發(fā)生分水嶺腦梗死或腔隙性腦梗死,狹窄部位血栓形成則會(huì)產(chǎn)生較大面積腦梗死。SPAF(StrokePreventioninAtrial Fibrillation)的 Ш期研究中,和阿司匹林組相比,華法林組主動(dòng)脈斑塊患者發(fā)生膽固醇栓塞及卒中的幾率更低。最近一個(gè)大規(guī)?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn),519例嚴(yán)重胸主動(dòng)脈狹窄患者接受華法林治療對(duì)預(yù)防卒中及其它栓塞事件的發(fā)生無益。本研究結(jié)果表明:與阿司匹林相比,華法林治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者死亡率高,在預(yù)防缺血性腦卒中、腦出血及腦卒中以外的血管性死亡方面較阿司匹林差。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者隨訪結(jié)果(%)

圖1 2組患者Kaplan-Meier生存曲線圖

本研究結(jié)果對(duì)臨床具有重要的指導(dǎo)意義:①對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的患者,應(yīng)優(yōu)先使用阿司匹林;②使用阿司匹林能更有效地降低終點(diǎn)事件的發(fā)生率,消除應(yīng)用華法林治療帶來的副作用,華法林的最大不良反應(yīng)是出血,因其治療窗很窄,INR很難穩(wěn)定在2.0～3.0,臨床調(diào)整劑量難度大;③能夠減低醫(yī)療費(fèi)用,包括華法林本身的費(fèi)用、INR檢測(cè)、治療華法林引起的出血等的費(fèi)用[9]。

[1]Wityk RJ,Lehman D,Klag M,et al.Race and Sex Differences in the Distribution of Cerebral Atherosclerosis[J].Stroke(S0039-2499),1996,27(11):1974-1980.

[2]Feldmann E,Daneault N,Kwan E,et al.Chinese-white Differences in the Distribution of Occlusive Cerebrovascular Disease[J].Neurology(S0028-3878),1990,40(10):1541-1545.

[3]Zhang LF,Yang J,Hong Z,et al.Proportion of Different Subtypes of Stroke in China[J].Stroke(S0039-2499),2003,34(9):2091-2096.

[4]Zhou M,Offer A,Yang G,et al.Body Mass Index,Blood Pressure,and Mortality from Stroke:A Nationally Representative Prospective Study of 212,000 Chinese Men[J].Stroke(S0039-2499),2008,39(3):753-759.

[5]Chimowitz MI,Kokkinos J,Strong J,et al.The Warfarin-aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study[J].Neurology(S0028-3878),1995,45(8):1488-1493.

[6]No authors listed.Prognosis of Patients with Symptomatic Vertebral or Basilar Artery Stenosis.The Warfarin-aspirin Symptomatic IntracranialDisease(WASID)Study Group[J].Stroke(S0039-2499),1998,29(7):1389-1392.

[7]Thijs VN,Albers GW.Symptomatic Intracranial Atherosclerosis:Outcome of Patients Who Fail Antithrombotic Therapy[J].Neurology(S0028-3878),2000,55(4):490-497.

[8]Chimowitz M I,Lynn M J,Howlett-Smith H,et al.Comparison of Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis[J].N Engl J Med(S1533-4406),2005,352(13):1305-1316.

[9]Gage BF,Cardinalli AB,Albers GW,et al.Cost-effectiveness of Warfarin and Aspirin for Prophylaxis of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation[J].JAMA(S0098-7484),1995,274(23):1839-1845.