劉勝文,唐榮華,唐娜,黃露露

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)科,武漢430030

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,病理表現(xiàn)為黑質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元變性和Lewy小體形成。臨床上表現(xiàn)為①運動性癥狀:靜止震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常等;②非運動性癥狀:抑郁(發(fā)病率20%～40%)、精神病(發(fā)病率15%～30%)、癡呆(發(fā)病率20%～30%)等[1]。非運動癥狀中,抑郁癥的發(fā)病率最高,癥狀最為突出[1,2]

1 與PD患者發(fā)生抑郁相關(guān)的病理生理

1.1 關(guān)聯(lián)研究

1.1.1 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)與抑郁的關(guān)系 5-H T,又名血清素(serotonin),主要集中在低位腦干近中線區(qū)的中縫核內(nèi),以色氨酸為原料在中樞合成。傳統(tǒng)5-HT假說認(rèn)為,抑郁的發(fā)生與5-HT和5-HT受體(5-H TR)的功能活動降低有關(guān)[3],選擇性5-HT再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)抑制5-HT再攝取,增加突觸間隙5-H T濃度,可治療抑郁。Weisstaub等[4]認(rèn)為與情緒有關(guān)的5-HT R亞型是:中縫核的5-HT1A受體(5-HT1AR)、邊緣葉和皮質(zhì)區(qū)的5-HT1AR和5-HT2AR。抑郁患者主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-H T減少,使5-HT R激活減弱,也可表現(xiàn)為5-HT1AR表達(dá)減少及5-HT2AR表達(dá)增加,相應(yīng)的受體后效應(yīng)發(fā)生紊亂[3]。近來對抑郁的深入研究更支持這一學(xué)說:抑郁患者腦脊液中5-HT代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)減少[5];López等[6]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者前額葉背外側(cè)皮質(zhì)和海馬5-HT1AR的mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯降低;Drevets等[7]通過PET檢測抑郁患者神經(jīng)中樞5-H T1AR發(fā)現(xiàn),抑郁患者中縫核中的5-HT1AR明顯比對照組減少(43%)。Gotlib等[8]通過基因水平的研究發(fā)現(xiàn),5-HT轉(zhuǎn)運體(5-H TT)短等位基因片段的多態(tài)性與暴露于應(yīng)激因素的人群抑郁發(fā)病率增加有關(guān)。但Wang S等[9]對漢族人中有自殺觀念的抑郁患者研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者的5-H T1BR基因表達(dá)減少,而 5-H T2AR、HT1AR基因表達(dá)沒有明顯改變。

1.1.2 去甲腎上腺素(noradrenaline,NE)與抑郁的關(guān)系 中樞神經(jīng)系統(tǒng)NE能神經(jīng)元主要分布于低位腦干,尤其是中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦橋的藍(lán)斑以及延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的腹外側(cè)部分。中樞NE能神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)的改變也與抑郁的發(fā)生有關(guān)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressants,TCAs),可以抑制NE的再攝取,發(fā)揮抗抑郁作用[5]。Kitayama等[10]通過運動負(fù)荷、藥物治療建立抑郁的動物模型,發(fā)現(xiàn)模型組NE能神經(jīng)元的退化,表現(xiàn)為額葉皮質(zhì)的NE能神經(jīng)元軸突的密度比對照組明顯減低,經(jīng)丙咪嗪(TCAs)治療后密度升高;藍(lán)斑區(qū)胞體內(nèi)可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核被膜周圍出現(xiàn)低密度區(qū)和殘余細(xì)胞器結(jié)構(gòu),微管、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體聚集;膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂褐素顆粒和溶酶體增加,并與藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞纏集。

1.1.3 DA與抑郁的關(guān)系 DA遞質(zhì)系統(tǒng)主要包括3部位:黑質(zhì)-紋狀體部分、中腦邊緣系統(tǒng)部分和結(jié)節(jié)、漏斗部分。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)D2受體的基因片段Taq1A變異可以影響人群對環(huán)境因素所致抑郁的易感性[11]。此外,TCAs可以抑制DA的攝取,使突觸間隙DA增加,從而發(fā)揮一定的抗抑郁作用,低劑量的D2受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)其抗抑郁作用,提示DA在抑郁的發(fā)生過程中有重要作用。臨床治療試驗同樣證實,D2/D3受體激動劑普拉克索(pramipexole)有一定的抗抑郁作用,且可以改善單向或雙向抑郁患者的耐藥[12]。

1.2 PD伴抑郁患者的神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)的改變

1.2.1 與非運動癥狀相關(guān)的遞質(zhì)改變 PD患者產(chǎn)生運動癥狀的病理生理基礎(chǔ)是黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少,然而對PD患者發(fā)生非運動癥狀的機制尚不十分清楚。PD患者抑郁的發(fā)病率是其它患類似疾病患者發(fā)生抑郁的2倍[5]。DA能神經(jīng)遞質(zhì)的減少與其抑郁的發(fā)生可能有一定關(guān)系。DA受體激動劑pramipexole可以改善晚期伴嚴(yán)重抑郁的PD患者的癥狀,明顯降低其MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)評分[12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA的減少還不足以解釋抑郁的發(fā)生。其原因是,不是所有PD都會出現(xiàn)抑郁[5];在運動癥狀發(fā)生之前,12%～37%的PD患者出現(xiàn)抑郁癥狀;隨著DA能神經(jīng)元進(jìn)一步減少,抑郁癥狀不一定隨運動癥狀的加重而惡化;抑郁的嚴(yán)重程度與運動功能的丟失無明顯的關(guān)系[2,13]。因此,推測還有其它遞質(zhì)參與PD抑郁的發(fā)生。

1.2.2 PD抑郁患者5-H T的改變 PD抑郁患者體內(nèi)5-H T的活動也發(fā)生改變,其變化與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。Braak等[14]將PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變分為6期,其中2～3期即出現(xiàn)中縫核的損害,同時可涉及腦橋和延髓;在4～6期,病損累及邊緣葉。他們還在PD患者的中縫核中發(fā)現(xiàn)大量Lewy小體和神經(jīng)元丟失,并推測5-HT的減少與Lewy小體對神經(jīng)元的損害有關(guān)。此外,與非PD抑郁患者一樣,PD抑郁的患者腦脊液中5-HIAA同樣減少,中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT活性降低,受體功能改變?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),5-HT激動5-H T2A/2BR后可易化紋狀體釋放DA,5-HT2CR激動則抑制DA釋放。二者表現(xiàn)出協(xié)同和拮抗效應(yīng)。因此有人提出PD抑郁的5-HT假說,即生理情況下,DA與5-HT互相拮抗,當(dāng)PD患者紋狀體中DA減少,5-HT產(chǎn)生適應(yīng)性變化也相應(yīng)減少,導(dǎo)致PD患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險增加[15]。且臨床實踐證明,SSRIs可以改善PD患者的抑郁癥狀。但是,PD抑郁的患者與非PD抑郁患者在許多方面表現(xiàn)出較大的差異。其精神癥狀與非PD患者相比略有不同,如興趣喪失及內(nèi)疚感更明顯[16]。Leentjens等[17]采用隨機雙盲對照的方法對15例確診PD的患者進(jìn)行急性色氨酸缺乏(acute tryptophan depletion,ATD)實驗,色氨酸的缺乏可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-H T合成減少。結(jié)果實驗組和對照組的抑郁評分無顯著差異。此外,Weintraub等[18]對近40年的有關(guān)PD抑郁治療(86.3%的病例使用SSRIs)的報道結(jié)果進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn):與安慰劑相比,抗抑郁藥物對PD抑郁無特異療效;抗抑郁藥對非PD抑郁患者的作用優(yōu)于其對PD抑郁患者的作用。因此,PD抑郁患者可能有不同于非PD抑郁患者的病理生理過程。Brooks等[5]用PET/SPECT研究PD抑郁患者發(fā)現(xiàn),患者腦組織中的5-HT和NE都明顯減少;Frisina等[19]對20例PD的腦組織尸檢研究發(fā)現(xiàn)抑郁的患者合成NE的細(xì)胞較非抑郁患者明顯減少,而中縫核中5-HT無明顯差異。因此,在PD抑郁發(fā)生過程中,NE的作用可能與5-HT的作用相當(dāng)或更重要。

1.2.3 PD抑郁患者神經(jīng)結(jié)構(gòu)的改變 PD抑郁患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)也會發(fā)生改變。中縫核神經(jīng)元可以出現(xiàn)類似于黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性的改變,如Lewy小體形成,α-突觸蛋白形成顆粒狀聚集物[14]。Cardoso等[13]使用磁共振功能成像(fMRI)研究發(fā)現(xiàn),PD抑郁患者前額葉皮質(zhì)中部、背側(cè)丘腦中部功能活動降低,同時,通過 VBM(voxel-based morphometry)研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)的背側(cè)丘腦中部皮質(zhì)容量增加。綜合上述,PD抑郁患者可能有不同于非PD患者的抑郁發(fā)生機制,見圖1。推測可能的機理:①對PD慢性失能性癥狀的反應(yīng)性過程;②神經(jīng)解剖和腦功能改變引起神經(jīng)退行性病變,導(dǎo)致PD患者抑郁的發(fā)生[13]

圖1 PD患者并發(fā)抑郁的可能機理

2 意義

PD患者發(fā)生抑郁機制的研究對藥物的研制和治療的指導(dǎo)有重要意義。抑郁與運動癥狀的發(fā)生存在共同的遞質(zhì)變化和結(jié)構(gòu)改變。其治療與非PD抑郁的治療有一定的差異。PD抑郁患者的藥物的使用應(yīng)考慮到2個問題:①控制抑郁癥狀;②不加重運動癥狀,或兼能改善運動癥狀。新一代5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepineph-rine reuptake inhibitors,SNRIs)類抗抑郁藥,如度洛西汀可以同時抑制NE和5-H T的再攝取,且有較弱的抑制DA再攝取的作用[20],它可能對PD患者抑郁的治療有一定優(yōu)勢。

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