中國醫(yī)師協(xié)會(huì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中心

1 研究背景

精神分裂癥是一組嚴(yán)重的精神疾病，因癥狀持續(xù)、起病于青壯年而導(dǎo)致較高的患病率和嚴(yán)重的功能損害，常危及家庭和社會(huì)的安全和穩(wěn)定。1952年臨床發(fā)現(xiàn)氯丙嗪具有抗精神病療效，才開始了精神分裂癥等精神病障礙的現(xiàn)代治療。之后的30多年間，氯丙嗪、氟哌啶醇等一直應(yīng)用于臨床，并稱之為“經(jīng)典抗精神病藥(classic antipsychotics)”，其主要作用機(jī)制與阻斷中樞多巴胺D2受體有關(guān)，但因療效譜性的局限和各種突出的不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的錐體外系癥狀(EPSs)導(dǎo)致患者持續(xù)的功能損害、病恥感和治療依從性差。EPSs的罹患率高達(dá)60%，包括帕金森病、急性肌緊張、靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。對(duì)精神分裂癥的療效主要限于陽性癥狀，至少50%的患者在治療情況下仍持續(xù)存在各種精神癥狀和功能缺陷，20%的患者在接受治療劑量的經(jīng)典抗精神病藥治療時(shí)仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，以致反復(fù)住院、社會(huì)醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)加重和預(yù)后不良。

隨著非典型抗精神病藥的原型藥物——氯氮平應(yīng)用于臨床實(shí)踐后，發(fā)現(xiàn)其具有突出的抗精神病作用，幾乎不引起EPSs，對(duì)中樞多巴胺D2受體的阻斷作用較弱，更主要是通過阻斷5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和調(diào)節(jié)谷氨酸受體等多種受體而起作用，于是提出了“非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)”的最初定義，即不再以多巴胺D2受體阻斷作用作為抗精神病藥唯一的生化機(jī)制解釋。由于氯氮平長期使用易致體重增加、高脂血癥和糖尿病，且對(duì)年輕患者更具危險(xiǎn)性，并大大增加了患者因心肌病變而猝死、代謝障礙所致糖尿病并發(fā)癥、粒細(xì)胞缺乏癥及譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)，因此在臨床上，氯氮平只能限于難治性病例。精神藥理學(xué)專家開始專注于研發(fā)具有氯氮平樣治療作用同時(shí)又可避免其嚴(yán)重不良反應(yīng)的新藥，近15年來，新型非典型抗精神病藥不斷問世，利培酮(Risperidone)、奧氮平(Olanzapine)、喹硫平 (Quetiapine)、齊拉西酮 (Ziprasidone)、阿密舒必利(Amisulpiride)和阿立哌唑(Aripiprazole)等已成為代表藥物。據(jù)中國10個(gè)省市的46家精神疾病專科醫(yī)院或綜合醫(yī)院精神科的4 779例住院和門診精神分裂癥患者藥物使用狀況調(diào)查，55%使用典型抗精神病藥，61.8%使用非典型抗精神病藥。312例接受長效抗精神病藥，74%接受單一抗精神病藥治療，26%聯(lián)合使用2種及以上抗精神病藥?？梢妵鴥?nèi)精神分裂癥藥物處方逐漸以非典型抗精神病藥占主流，有大劑量和聯(lián)合用藥的趨勢(shì)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和患者的癥狀表現(xiàn)對(duì)精神藥物的處方方式影響較大[1]。

目前有關(guān)第一代、第二代抗精神病藥的臨床試驗(yàn)和應(yīng)用性研究已頗具規(guī)模，涉及療效和安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果報(bào)告也很多，但卻缺乏經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的評(píng)價(jià)。本研究旨在通過回顧性的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，將藥物的成本和臨床療效、安全性、耐受性結(jié)合起來，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、既往用藥情況和個(gè)體化的藥物不良反應(yīng)等情況，為患者選擇高效、低毒和經(jīng)濟(jì)的藥物。

2 研究目的

在抗精神病藥使用調(diào)查和回顧性收集文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，計(jì)算其療效、不良反應(yīng)和治療經(jīng)濟(jì)學(xué)的平均水平，建立藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型，一方面為臨床合理用藥提供指導(dǎo)，另一方面為同類藥物的價(jià)格水平提供衡量標(biāo)準(zhǔn)。

3 研究方法

3.1 專家咨詢

通過專家咨詢?cè)L談列出目前臨床使用的前6～10種抗精神病藥物，并對(duì)其療效、安全性、耐受性及療程費(fèi)用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

第一代抗精神病藥：氯丙嗪(chlorpromazine)，奮乃靜(perphenazine)，氟哌啶醇(haloperidol)，舒必利(sulpiride)。

第二代抗精神病藥：氯氮平(clozapine)，利培酮(risperidone)，奧氮平(olanzapine)，喹硫平(quetiapine)。

3.2 現(xiàn)有數(shù)據(jù)收集

收集研究藥物（該品種的原研藥）的產(chǎn)品信息、臨床研究資料。

3.2.1 從廠家收集藥品信息包括：通用名、商品名、類別、劑型、規(guī)格、單價(jià)、日用藥費(fèi)用（DDD）、市場份額、銷售量。

3.2.2 分別從互聯(lián)網(wǎng)資料庫Medline、Pubmed、Ovid、Science-Direct和Proquest以及國內(nèi)有關(guān)專業(yè)期刊公開發(fā)表的研究報(bào)道中搜尋10年內(nèi)與關(guān)鍵詞有關(guān)的國內(nèi)公開發(fā)表文獻(xiàn)（包括隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)、薈萃分析(Meta分析)、開放性研究和病例報(bào)告，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究）或來自醫(yī)院的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)包括：①發(fā)表雜志名稱、級(jí)別、發(fā)表時(shí)間；②臨床研究時(shí)間、研究單位、研究例數(shù)；③研究設(shè)計(jì)：雙盲、單盲、開放；④對(duì)照藥品信息：通用名、商品名、類別、劑型、規(guī)格、單價(jià)；⑤研究中的用藥方案：劑量、用法、時(shí)間；⑥臨床研究的觀察指標(biāo)和療效判定；⑦療效；⑧不良反應(yīng)及依從性。

3.3 中國10省市精神藥物治療精神分裂癥的使用現(xiàn)狀調(diào)查

3.3.1研究對(duì)象在參加調(diào)查的10省市、46家醫(yī)院所有住院和門診精神分裂癥患者中選取符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病例，按病程分為急性期和慢性期治療病人。

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡，不限；性別，不限；診斷標(biāo)準(zhǔn)，CCMD-3；病程，首發(fā)/復(fù)發(fā)；單一抗精神藥物治療；急性期治療滿8周/慢性期治療滿1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、酒精及藥物濫用患者；使用其他抗精神分裂癥藥物；孕婦，哺乳期婦女；急性期治療不足8周/慢性期治療不足1年的患者。

3.3.2調(diào)查內(nèi)容

3.3.2.1 人口學(xué)資料收集 包括病人年齡、性別、職業(yè)、月收入等。

3.3.2.2 藥品使用數(shù)據(jù) 包括藥品使用種類、規(guī)格、劑量、療程用量。

3.3.2.3 成本數(shù)據(jù)收集 主要是直接醫(yī)療成本（包括藥品、治療、檢查、護(hù)理、床位、設(shè)施費(fèi)用及不良反應(yīng)的治療費(fèi)用）和間接成本。

3.3.2.4 臨床療效指標(biāo) 急性期：評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，PASS量表。痊愈：減分率≥75%；顯著進(jìn)步：≥50%；進(jìn)步：≥25%；無效：＜25%。不良反應(yīng)：種類、是否治療、治療方法。TESS評(píng)分≥2為不良事件。

維持期：除急性期指標(biāo)外，還有依從性，復(fù)發(fā)率，再入院率。

3.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)決策模型

通過收集臨床精神分裂癥自然史各種轉(zhuǎn)歸幾率及經(jīng)濟(jì)學(xué)多種參數(shù)，擬建立維持期藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)決策模型。

3.5 分析方法

3.5.1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)第一代、第二代抗精神病藥物的療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性。

3.5.2 建立決策樹模型，比較第一代、第二代抗精神病藥物急性期/慢性期治療的平均成本效果比和增量成本效果比。

3.5.3 單因素敏感度分析：藥品價(jià)格改變，治療效果指標(biāo)的可信限。閾度分析：達(dá)到損益平衡點(diǎn)時(shí)藥品的價(jià)格。

4 研究結(jié)果

4.1 第一代、第二代抗精神病藥物的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

4.1.1療效、安全性和耐受性系統(tǒng)評(píng)價(jià)2001年9月，世界精神病學(xué)協(xié)會(huì)工作組（WPA）與各國精神科醫(yī)生達(dá)成的《第二代抗精神病藥物有效性與應(yīng)用的共識(shí)聲明》中指出：第一代抗精神病藥物誕生于1952年，主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等。這些藥物雖能改善精神分裂癥病人的癥狀，但不少服這些藥的病人會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，難以回歸社會(huì)，導(dǎo)致人們歧視精神病人，醫(yī)患關(guān)系被破壞，病人不服從治療，從而增加了復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。另外，第一代抗精神病藥并不能減輕所有癥狀和精神分裂癥導(dǎo)致的殘疾，有50%的病人有持久的或殘留的癥狀，至少20%的病人在服用了足量藥物的情況下，仍然頻繁復(fù)發(fā)而需要住院治療，給社會(huì)、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和病人家庭帶來明顯的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

第二代抗精神病藥物可明顯減輕精神分裂癥的陽性癥狀，同時(shí)還可以改善陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知損害在錐體外系癥狀、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，多數(shù)患者的泌乳素水平升高及帶來的內(nèi)分泌反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)較小，且依從性好，能使患者生活質(zhì)量得到明顯的改善。同時(shí)，有臨床經(jīng)驗(yàn)顯示，某些第二代抗精神病藥有引起體重增加或血糖、膽固醇和甘油三酯升高的風(fēng)險(xiǎn)。但是，這些風(fēng)險(xiǎn)的程度及對(duì)于死亡率或患病率的影響尚不明了。費(fèi)用高是限制第二代抗精神病藥物使用的主要原因。盡管這些藥物每一片的費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于經(jīng)典的抗精神病藥物，但是應(yīng)該注意到藥費(fèi)僅占總治療費(fèi)用的一小部分（尤其是住院治療時(shí)），至少在發(fā)達(dá)國家是如此。這樣，雖然每片藥物的費(fèi)用較高，但使用這些藥物的總體花費(fèi)要低于使用其他藥物時(shí)的花費(fèi)[2-3]。

非典型抗精神病藥的多藥直接對(duì)照研究開展甚少。Volavka等所進(jìn)行的氯氮平、奧氮平、利培酮和氟哌啶醇治療精神分裂癥療效比較的14周雙盲隨機(jī)對(duì)照研究是較為重要的研究之一，共納入病例157例，對(duì)象為原藥物治療部分有效但仍殘留明顯精神癥狀的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種非典型抗精神病藥氯氮平、奧氮平和利培酮在治療后14周分別比基線期臨床精神癥狀評(píng)分有顯著減分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而氟哌啶醇組未見明顯改善，其中氯氮平組和奧氮平組與氟哌啶醇組之間療效比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不過從臨床療效評(píng)價(jià)看作用有限，奧氮平和利培酮的平均治療劑量分別為30.4 mg/d和11.4 mg/d，明顯高于通常的治療劑量。不良反應(yīng)方面，EPSs發(fā)生率以氟哌啶醇組和利培酮組相對(duì)較高，體重增加更多見于氯氮平組和奧氮平組[4-5]。美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Marx醫(yī)師在第8屆世界生物精神病學(xué)大會(huì)上（2005）報(bào)告首次對(duì)3種主要的第二代抗精神病藥的平均代表性劑量 (奧氮平11.7 mg/d，133例病人；喹硫平506 mg/d，134例病人；利培酮2.4 mg/d，133例病人)的療效進(jìn)行了為期52周的對(duì)比研究(CAFE），結(jié)果顯示：3種藥對(duì)第一次發(fā)作精神分裂癥病人的療效相似（60%），停藥率幾乎相同（65%～70%），性功能障礙是最常見的不良反應(yīng)，約累及60%的病人；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為自殺且比未治療危險(xiǎn)有增加[6]。Lieberman等人在美國做的CATIE研究（2001.1-2004.12），1 493名患者服用奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮和奮乃靜18周的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：平均停藥率74%，奧氮平最低（64%），喹硫平最高（82%）；奧氮平在開始停藥時(shí)間上長于利培酮和喹硫平，與齊拉西酮和奮乃靜相當(dāng)[7]。

最近關(guān)于抗精神病治療藥物的meta分析得出了相互矛盾的結(jié)果。Leucht等(1999)對(duì)利培酮、奧氮平、喹硫平和舍吲哚與安慰劑或氟哌啶醇的療效比較的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，所有上述新型非典型抗精神病藥的療效均顯著優(yōu)于安慰劑，但效應(yīng)度僅為中等程度，與氟哌啶醇相比，療效也是相似或略微有效，包括在陰性癥狀的療效比較也是如此，主要優(yōu)點(diǎn)在于EPSs的發(fā)生率明顯減少[8]。Geddes（2000）對(duì)納入12 649名患者的52個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析得出：低劑量（≤12mg/天的氟哌啶醇或等效劑量）的第一代抗精神病藥物與第二代抗精神病藥物療效和耐受性相似，后者錐體外系反應(yīng)較少[9]。有人認(rèn)為之所以得出這樣的結(jié)果是由于納入的臨床試驗(yàn)允許第一代抗精神病藥物治療采用彈性劑量（即可根據(jù)臨床判斷調(diào)整劑量）導(dǎo)致對(duì)低劑量無反應(yīng)的病人服用高劑量藥物所致[10]。

Davis等(2003)進(jìn)行了非典型抗精神病藥治療精神分裂癥的療效的薈萃分析，共收集124項(xiàng)非典型抗精神病藥與經(jīng)典抗精神病藥 (18 272例)、18項(xiàng)非典型抗精神病藥間（2 748例）的隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)Hedges-Olkin法則，采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)分析方法(LOCF)，分別對(duì)均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)誤和效應(yīng)度進(jìn)行獨(dú)立統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，氯氮平、阿密舒必利、利培酮和奧氮平與經(jīng)典抗精神病藥的療效相比，效應(yīng)度分別為0.49、0.29、0.25和0.21，均顯著優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥，P 值分別為 2×10-8、3×10-7、2×10-12和 3×10-9，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，阿密舒必利、利培酮和奧氮平之間的療效比較無顯著差異性，相對(duì)而言，其他6種非典型抗精神病藥包括佐替平、阿立哌唑、舍吲哚、喹硫平、齊拉西酮和瑞莫必利(Remoxipride)與經(jīng)典抗精神病藥的療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，并因此認(rèn)為非典型抗精神病藥可能在作用機(jī)制方面的不同使其在療效方面也不盡相同[11]。

Kane對(duì)常用抗精神病藥物的副作用進(jìn)行了分級(jí)[12]，見表1。(待續(xù))

表1 常用抗精神病藥物的分類、主要副作用特點(diǎn)及劑量范圍

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