翟志芳 王莉 周村建 徐艷 楊希川 鐘白玉 閻衡

(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院皮膚科，重慶400038)

馬爾尼菲青霉 (Penicillium marneffi，PM)是青霉中唯一的雙相型條件致病真菌，主要侵犯單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起馬爾尼菲青霉病(Penicilliosis marneffi，PSM)。PM在東南亞引起的臨床感染僅次于結(jié)核桿菌和新生隱球菌，居第三位，是引起獲得性免疫缺陷綜合征 (acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者機(jī)會性感染的主要病原菌之一［1］。在我國，隨著 HIV感染者數(shù)量的增加，PM感染病例也在增加。本文就我科2003～2009年期間診治的8例馬爾尼菲青霉感染患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集我科2003年3月～2009年5月期間收治的8例患者資料，均經(jīng)真菌培養(yǎng)和 (或)組織病理檢查，確診為馬爾尼菲青霉菌感染。其中男性7例，女性1例，年齡 10個月 ～46歲，平均年齡(29.10±10.12)歲，總病程 20 d～9個月，平均(3.08±2.21)個月，出現(xiàn)皮疹的時間0.5～6 個月，平均 (2.08 ±1.31)個月。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，收集8例患者的臨床病歷資料，對其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行分析;將既往保存的石蠟標(biāo)本重新切片，進(jìn)行HE染色及PAS染色，普通光學(xué)顯微鏡下觀察。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)

全身表現(xiàn) 8例患者均出現(xiàn)發(fā)熱，且為最先出現(xiàn)的癥狀，伴有畏寒、多汗等癥狀，其次為乏力、咳嗽、咳痰、消瘦及體重減輕等，出現(xiàn)發(fā)熱的平均時間 (2.45±1.90)個月。6例患者出現(xiàn)不同程度的貧血;5例伴有肺部感染;5例出現(xiàn)頜下、腋窩等淺表淋巴結(jié)腫大;4例出現(xiàn)口腔真菌感染;伴發(fā)上消化道出血、敗血癥、甲狀腺功能減退癥、肺結(jié)核各1例。

皮損特點(diǎn) 其中6例患者出現(xiàn)全身皮疹，皮疹多晚于發(fā)熱、乏力等全身癥狀，就診時皮損出現(xiàn)時間平均為(2.08±1.31)個月。最初表現(xiàn)為額面部散在皮膚色或淡紅色斑疹、丘皰疹，甚至出現(xiàn)水皰，可見臍凹或呈傳染性軟疣樣改變。皮疹逐漸發(fā)展至軀干和四肢，出現(xiàn)糜爛、破潰，中央出現(xiàn)壞死性結(jié)痂(見圖1，2)。臨床上先后被誤診為“丘疹壞死性結(jié)核疹”、“顏面播散性粟粒性狼瘡”、“淋巴瘤樣丘疹病”以及“播散性隱球菌病”等。嚴(yán)重者全身皮損出現(xiàn)破潰、糜爛、壞死甚至潰瘍，皮損邊緣多呈圍堤狀改變。皮損初期多無自覺癥狀，后期可出現(xiàn)瘙癢或疼痛。另2例患者無皮損出現(xiàn)，其中1例診斷為“先天性免疫缺陷病”，另1例為“肺結(jié)核”患者，經(jīng)咽拭子培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)PM感染。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

8例患者血沉明顯升高 (50～130 mm/h);6例血清HIV抗體檢測呈陽性 (金標(biāo)法進(jìn)行初篩，本院輸血科檢測，蛋白印跡法進(jìn)行確診，由重慶市疾病預(yù)防控制中心檢測)，此6例患者均出現(xiàn)不同程度的貧血，血紅蛋白 (Hb)均低于90 g/L，其中2例患者全血細(xì)胞降低，外周血白細(xì)胞分別為2.18×109/L、2.85 ×109/L，血小板 83 ×109/L、41×109/L;另2例反復(fù)查HIV抗體陰性，血常規(guī)大致正常;2例患者CD4+/CD8+T細(xì)胞比值顯著降低;5例出現(xiàn)肝功能明顯異常，主要表現(xiàn)為ALT、AST、GGT及 ALP不同程度升高，其中GGT及ALP升高最明顯，最高分別為584 IU/L、786 IU/L，白蛋白不同程度降低，最低者為19.8 g/L;尿常規(guī)檢查無明顯異常，24 h尿蛋白定量最高者為894 mg/24 h。B超或CT示肝脾腫大3例、肝囊腫2例、少量腹水、少量胸水、縱隔、腋窩和腹部多發(fā)淋巴結(jié)增大各1例。

2.3 組織病理

6例患者取其皮損和/或局部淋巴結(jié)行組織病理檢查，HE染色見肉芽腫性炎癥伴壞死，PAS染色查見大量真菌孢子，部分呈臘腸樣或呈桑葚樣，中間有明顯橫隔 (見圖3)?？顾崛旧?-)。

2.4 真菌檢查

2例骨髓涂片顯示增生性骨髓象，細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間見大量圓形或橢圓形病原體。皮損或淋巴結(jié)活檢組織、骨髓、咽拭子、痰液、肺泡灌洗液及血液標(biāo)本真菌培養(yǎng):25℃條件下菌落表面呈絨毛狀，菌落周圍及培養(yǎng)基背面見葡萄酒樣紅色色素，顯微鏡下見分枝狀、有分隔的菌絲體及帚狀結(jié)構(gòu)(見圖4，5);37℃條件下培養(yǎng)菌落呈酵母相，無色素產(chǎn)生(見圖6)，鏡下可見圓形、橢圓形、短棒狀臘腸樣酵母樣菌體，部分中央有分隔。

3 討 論

馬爾尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)為青霉屬中唯一的溫度依賴性雙相型真菌［2］，由Cpponi于1956年首先從越南竹鼠肝臟中分離出，并于1959年正式以Marneffei博士命名，即馬爾尼菲青霉［3］。該菌的流行地區(qū)為東南亞的一些地區(qū)包括我國的廣西、香港等，人和竹鼠均為其自然動物宿主，人類感染的來源既可能為竹鼠，也有可能從自然環(huán)境中直接感染［4］。PM可在免疫功能低下人群，包括免疫抑制劑的應(yīng)用者和HIV患者等，引起播散性和進(jìn)行性感染，即馬爾尼菲青霉病(penicilliosis marneffei，PSM)。PSM在我國大部分地區(qū)發(fā)生較少，國內(nèi)報(bào)道的PMS患者大都在廣西地區(qū)。但隨著AIDS發(fā)病率的逐年增加，人口流動性比例增大，國內(nèi)外交流的日益頻繁，PSM的發(fā)病率也逐漸增加。本文中報(bào)告的8例患者均為播散性馬爾尼菲青霉病，其中6例為AIDS患者，另2例分別為先天性免疫缺陷病及肺結(jié)核患者，均存在明顯的免疫功能低下狀態(tài)。

圖1 伴有HIV感染的PSM表現(xiàn)為具有臍凹的傳染性軟疣樣丘疹 圖2 伴有HIV感染的PSM皮損表現(xiàn)為丘疹、糜爛、壞死、結(jié)痂 圖3鏡下可見圓形、橢圓形或臘腸樣、中央有分隔的細(xì)胞(箭頭所示)(PAS，×400) 圖4 25℃培養(yǎng)，菌落表面呈絨毛狀，紅色色素使周圍培養(yǎng)基變?yōu)榧t色 圖5 25℃培養(yǎng)，鏡下見分枝的菌絲體和帚狀枝樣結(jié)構(gòu)(PAS，×250) 圖6 37℃培養(yǎng)，菌落表面光滑，呈腦回狀，無色素產(chǎn)生Fig.1 Molluscum contagiosum-like papules in HIV-infected patients Fig.2 Reddish papulovesicles，erosion，necrotizing papules and blood scab in HIV-infected patients Fig.3 Round，oval，sausage-like or the central separated cells under microscope(arrows)(PASstain，× 400) Fig.4 At 25℃，flocculent colony with redish medium by secreted red pigment Fig.5 At 25℃，branched mycelium and the broom-like structure under microscope(PASstain，×250)Fig.6 At 37℃，smooth，gyrus-like colony without pigment

PM感染后，在皮損出現(xiàn)之前，往往先出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、多汗、乏力、咳嗽、咳痰、消瘦及體重減輕等非特異性的表現(xiàn)，可能和AIDS或其他伴發(fā)的疾病有關(guān)，也可能為PSM的早期表現(xiàn)。早期皮損主要表現(xiàn)為紅斑、丘疹、丘皰疹，可以表現(xiàn)為具有臍狀凹陷的巨大傳染性軟疣樣丘疹，具有較高的特征性，主要分布于面部、軀干上段、耳輪和上肢。若在臨床觀察到類似皮損，則應(yīng)高度懷疑本?。?］。皮損分布廣泛，多無自覺癥狀。繼之皮疹糜爛、壞死、結(jié)痂，嚴(yán)重者全身皮損出現(xiàn)破潰、糜爛、甚至潰瘍形成，潰瘍邊緣多呈圍堤狀改變，可出現(xiàn)瘙癢或疼痛感覺。PSM常伴有其他系統(tǒng)的損害，常見的為肺部損害、肝脾腫大、肝功能異常，血液系統(tǒng)的改變常表現(xiàn)為貧血、甚至全血象降低。

馬爾尼菲青霉病的初步診斷包括骨髓和血液涂片、皮損或淋巴結(jié)組織病理檢查，組織病理主要表現(xiàn)為感染性炎癥，其中馬爾尼菲青霉呈酵母型，表現(xiàn)為圓形、橢圓形或臘腸樣、中央有分隔的細(xì)胞。PAS染色找到陽性病原體有診斷意義。確診需要行組織培養(yǎng)(25和37℃培養(yǎng))和形態(tài)學(xué)檢查，有研究表明標(biāo)本培養(yǎng)陽性率由高到底依次為皮膚、血液、骨髓、淋巴結(jié)、肝臟［5］。皮膚PM 感染臨床上難與組織胞漿菌鑒別，兩者37℃培養(yǎng)時的形態(tài)、顯微鏡下特征相似。但是，PM的特征是25℃培養(yǎng)表現(xiàn)為菌絲相，能產(chǎn)生玫瑰酒紅色可溶性色素，涂片鏡檢可見分裂生殖(表現(xiàn)為菌體中間有橫隔)和帚狀枝樣孢子外觀。組織胞漿菌則無色素產(chǎn)生且為出芽生殖，菌體可見窄頸的芽孢而非橫隔［6］。

對于PSM，早診斷、早治療對控制本病，防止流行極其重要，同時也是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。一般認(rèn)為應(yīng)首選兩性霉素B或伊曲康唑，二者療效均肯定，氟康唑治療效果相對較差［3］。因此，對于AIDS或其他免疫功能低下的患者，一旦出現(xiàn)丘皰疹、糜爛性丘疹，應(yīng)警惕PM感染的可能，應(yīng)及早進(jìn)行相關(guān)檢查，及早明確診斷，及時進(jìn)行抗真菌治療。

［1］ Supparatpinyo K，Khamwan C，Baosoung V，et al.Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia［J］.Lancet，1994，344(8915):110-113.

［2］ 黎婉玲，李益.我國1994～2003年艾滋病健康教育研究文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)分析［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2005，5(4):526-528.

［3］ 郝進(jìn)，葉慶佾，閻衡，等.艾滋病合并播散性馬爾尼菲青霉病1例［J］.臨床皮膚科雜志，2005，34(5):302-304.

［4］ Deng Z，Yun M，Ajello L.Human Penicillium marneffei and its relation to the bamboo rat［J］.JMed Vet Mycol，1986，24(5):383-389.

［5］ Sirisanthana T，Supparatpinyo K，Perriens J.Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients［J］.Clin Infect Dis，1998，26(5):1107-1110.

［6］ 鄧卓霖，馬韻.馬爾尼菲青霉病與組織胞漿菌病的鑒別診斷［J］.中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，1999，22(5):313-315.