張邱家學(xué)

淺析藥物研發(fā)外包過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)因素

CRO由20世紀(jì)70年代誕生以來(lái)，經(jīng)過(guò)20多年的迅猛發(fā)展，已經(jīng)在藥物研發(fā)領(lǐng)域替代了傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)角色。然而當(dāng)前的制藥企業(yè)普遍缺乏對(duì)藥物研發(fā)外包行為風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)及評(píng)估。本文借鑒Bahli的理論，對(duì)藥物研發(fā)外包行為的風(fēng)險(xiǎn)因素做出詳盡的分析，以期豐富對(duì)藥物研發(fā)外包行為的風(fēng)險(xiǎn)管理理論。

CRO 風(fēng)險(xiǎn)因素

2007年8月，伴隨著藥明康德成功登陸紐約交易所，一個(gè)在近年來(lái)逐漸變熱的話(huà)題再次成為醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。藥物研發(fā)外包產(chǎn)業(yè)在國(guó)際化條件下向中國(guó)轉(zhuǎn)移，已成為我國(guó)醫(yī)藥服務(wù)產(chǎn)業(yè)的重要發(fā)展方向之一。

一、 CRO的定義

CRO（contract research organization）稱(chēng)為合同研究組織， 是一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)，是承擔(dān)新藥研究開(kāi)發(fā)某一部分工作的專(zhuān)門(mén)研究機(jī)構(gòu)或公司。合同研究組織是20世紀(jì)70年代后期在美國(guó)興起的新興行業(yè)， 80年代以后在美國(guó)、歐洲和日本迅速發(fā)展。最初，CRO提供的服務(wù)主要集中在臨床試驗(yàn)方面，負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)的全過(guò)程，包括與醫(yī)院全面接觸，督導(dǎo)等。隨著制藥公司新藥研發(fā)壓力的增大，CRO的功能和服務(wù)內(nèi)容已經(jīng)從負(fù)責(zé)制藥公司的臨床試驗(yàn)向提供與藥物有關(guān)的各種專(zhuān)業(yè)服務(wù)轉(zhuǎn)變，如藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前沿研究、藥物基因組學(xué)、Ⅰ～Ⅲ期臨床研究、藥物代謝研究、藥物安全性研究、藥物申報(bào)注冊(cè)、信息學(xué)、臨床文件和政策法規(guī)咨詢(xún)等諸多方面。

二、 CRO的發(fā)展

20世紀(jì)90年代后期， 在美國(guó)FDA提議下，陸續(xù)有14家CRO公司上市， 并發(fā)展成為一個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)業(yè)。目前全球CRO公司已經(jīng)發(fā)展到近千家[1]。世界具有專(zhuān)業(yè)化優(yōu)勢(shì)的前4位[2]知名CRO均為美國(guó)公司即Quintiles，Covance，Parexel及Pharmaceutical Product Development。

有資料表明，1998年全球新藥研發(fā)外包業(yè)務(wù)產(chǎn)值約48億美元，占全球藥物研究經(jīng)費(fèi)的22%；其中60%用于臨床試驗(yàn)服務(wù)，40%用于非臨床試驗(yàn)服務(wù)。根據(jù)Frost&Sullivan的報(bào)告[3]，2003年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，CRO承擔(dān)了將近1/3的新藥研發(fā)工作，在所有的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有CRO參與的占2/3；并且CRO服務(wù)的全球市場(chǎng)以每年20%～25%的速度增長(zhǎng)（見(jiàn)圖1）。

圖1 2001～2010年全球藥物研發(fā)外包增長(zhǎng)趨勢(shì)（資料來(lái)源：Frost&Sullivan 2003）

三、 藥物研發(fā)外包風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)述

CRO的蓬勃發(fā)展足以證明藥物研發(fā)外包這種新興研發(fā)模式的巨大成功。然而制藥企業(yè)在把研發(fā)業(yè)務(wù)外包獲得巨大利益的同時(shí)，不成功或失敗的外包案例也屢見(jiàn)不鮮。如2006 年，Parexel公司在英國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有8位男性作為健康志愿者簽約進(jìn)入試驗(yàn)，但其中6位志愿者接受受試藥物（由德國(guó)TeGenero公司開(kāi)發(fā)的一種單克隆抗體）不久后即發(fā)生器官衰竭進(jìn)入ICU治療。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Parexel公司參與這項(xiàng)研究的一個(gè)醫(yī)生并沒(méi)有進(jìn)行足夠的培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)也不足，而且Parexel公司也沒(méi)有提供全天候的醫(yī)學(xué)監(jiān)查[4]。案例表明，制藥企業(yè)把研發(fā)業(yè)務(wù)外包的同時(shí)，也承擔(dān)著極大的風(fēng)險(xiǎn)。

首先，制藥企業(yè)把研發(fā)業(yè)務(wù)外包造成了制藥產(chǎn)業(yè)固有的風(fēng)險(xiǎn)，比如投入資金多、研發(fā)周期長(zhǎng)，有大量不確定因素等。其次，制藥企業(yè)外包研發(fā)業(yè)務(wù)也面臨一些獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為：（1）外包進(jìn)程的發(fā)展使制藥企業(yè)對(duì)CRO的依賴(lài)程度不斷增加，制藥企業(yè)相應(yīng)的自主研發(fā)能力下降。即使CRO表現(xiàn)良好，也會(huì)形成較大的路徑依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)[5]，而表現(xiàn)差就形成較大的套牢風(fēng)險(xiǎn)。（2）外包的研發(fā)業(yè)務(wù)即便是制藥企業(yè)擅長(zhǎng)或熟悉的，在信息不對(duì)稱(chēng)條件下，制藥企業(yè)在與CRO的利益博弈中也將處于不利地位，使其保護(hù)自身利益的困難增加，尤其是面對(duì)CRO的機(jī)會(huì)主義行為難以監(jiān)控。（3）由于CRO參與了制藥企業(yè)新藥研發(fā)的部分甚至全部過(guò)程，制藥企業(yè)的信息安全和知識(shí)產(chǎn)權(quán)受到侵犯的風(fēng)險(xiǎn)加大。（4）由于大多數(shù)制藥企業(yè)的外包處于探索階段，難以對(duì)成本有明確的估計(jì)和有效監(jiān)控，潛在著成本大幅增加的風(fēng)險(xiǎn)。（5）外包是在兩個(gè)以上的企業(yè)間進(jìn)行，在大多數(shù)業(yè)務(wù)合作的安排中，合作雙方的目標(biāo)和企圖經(jīng)常有較大差異，這主要是因?yàn)楦鞣蕉加凶约旱纳虡I(yè)利益和長(zhǎng)期目標(biāo)[5]。企業(yè)戰(zhàn)略、經(jīng)營(yíng)目標(biāo)、經(jīng)營(yíng)理念和文化等方面都可能存在不一致，甚至是矛盾和沖突，類(lèi)似的潛在風(fēng)險(xiǎn)大大超過(guò)在企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行自主研發(fā)。

因此，如果制藥企業(yè)研發(fā)外包的風(fēng)險(xiǎn)不能得到很好的控制，企業(yè)研發(fā)業(yè)務(wù)的外包不僅不會(huì)為企業(yè)帶來(lái)效益，反而會(huì)起到反作用，甚至是破壞作用。由于CRO是近10年才迅速發(fā)展起來(lái)的新興產(chǎn)業(yè)，學(xué)者對(duì)制藥企業(yè)研發(fā)外包的風(fēng)險(xiǎn)研究目前還不夠系統(tǒng)和深入，尤其是面對(duì)研發(fā)外包的復(fù)雜性造成的分析困難束手無(wú)策，這也造成了目前對(duì)藥物研發(fā)業(yè)務(wù)外包風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)不夠，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段不先進(jìn)、不系統(tǒng)的局面。

四、基于Bahli理論的藥物研發(fā)外包風(fēng)險(xiǎn)要素分析

風(fēng)險(xiǎn)因素指風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源，有時(shí)被稱(chēng)為潛在危險(xiǎn)，通?？梢灶A(yù)測(cè)產(chǎn)生危害的具有時(shí)間先后的狀態(tài)或事件。風(fēng)險(xiǎn)因素是造成風(fēng)險(xiǎn)的直接或間接原因，理解并處理好風(fēng)險(xiǎn)因素，將從源頭減小風(fēng)險(xiǎn)的不利后果。

由于交易成本理論聚焦于管理架構(gòu)、關(guān)注成本和層次清晰的優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛應(yīng)用。有代表性的包括Aubert等（1997，1998)利用交易成本理論和委托-代理理論識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，分析了不同風(fēng)險(xiǎn)因素與意外后果之間的聯(lián)系，討論了風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)性[6]。

Bahli（2002)修改并補(bǔ)充了Aubert等（1997，1998)的研究模型，提出了一個(gè)較為全面和實(shí)用的框架，建立了風(fēng)險(xiǎn)因素、意外后果、實(shí)際后果與機(jī)制之間的連接關(guān)系。即資產(chǎn)專(zhuān)屬性等10個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素、4種風(fēng)險(xiǎn)（即假設(shè)產(chǎn)生的意外后果，比如套牢）在雙供應(yīng)商等7種風(fēng)險(xiǎn)緩解機(jī)制作用下，最終形成兩個(gè)實(shí)際后果——成本上升和服務(wù)質(zhì)量下降，界定了風(fēng)險(xiǎn)因素、風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)作用機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)后果四要素之間的關(guān)系[7]。本文借助Bahli的理論研究成果，分析藥物研發(fā)外包業(yè)務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

（一） 資產(chǎn)專(zhuān)屬性

資產(chǎn)專(zhuān)屬性是指實(shí)物或人力資產(chǎn)的投資，這些資產(chǎn)用于特定關(guān)系，且更換用途需要轉(zhuǎn)換成本。若合同關(guān)系提前中止，投資也無(wú)法收回[8]。一般的，當(dāng)CRO對(duì)實(shí)物和/或人力資產(chǎn)的關(guān)系專(zhuān)項(xiàng)投資越多時(shí)，出現(xiàn)資產(chǎn)專(zhuān)屬性問(wèn)題的可能性就越大。

CRO的資產(chǎn)專(zhuān)屬投資包括研發(fā)人員培訓(xùn)、設(shè)備或人力資源的重新分配、改善研發(fā)環(huán)境等。Bahli對(duì)IT業(yè)務(wù)外包的實(shí)證研究結(jié)果表明，供應(yīng)商投資和人力資源專(zhuān)屬性較為重要，客戶(hù)投資的影響較小可以忽略。在IT外包中，雙方良好的財(cái)務(wù)狀況、合理的人力資源結(jié)構(gòu)和全面的培訓(xùn)是保證后續(xù)有效運(yùn)作的基礎(chǔ)。為保證和強(qiáng)化服務(wù)提供能力，供應(yīng)商應(yīng)以客戶(hù)的需求和要求為核心，投入相關(guān)的硬件和軟件[7]。

（二）少量供應(yīng)商（CRO）

由于藥物研發(fā)外包與管理的各層面緊密結(jié)合，更易形成路徑依賴(lài)。很明顯，當(dāng)制藥企業(yè)僅和一家或者少數(shù)幾家CRO有良好業(yè)務(wù)關(guān)系時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)較大。為了保證制藥企業(yè)有足夠能力控制和協(xié)同CRO，使風(fēng)險(xiǎn)始終保持在可控水平，聲譽(yù)良好的CRO來(lái)源應(yīng)當(dāng)不少于4家，值得信任的應(yīng)當(dāng)不少于2家[9]。

（三）不確定性

面對(duì)市場(chǎng)交換雙方制訂合約的首要障礙是有限理性，它造成了不確定性[8]。換言之，不確定性反映了人類(lèi)計(jì)算未來(lái)得失的能力局限。Bahli認(rèn)為不確定性是指決策者能夠精確預(yù)測(cè)那些影響交易計(jì)劃和實(shí)際交易的水平，可能包括諸多因素，比如產(chǎn)品需求、技術(shù)變化和有效監(jiān)控績(jī)效的能力。不確定性的出現(xiàn)是因?yàn)榭赡苡性S多已知的潛在選擇，因?yàn)榻灰赘鞣綋碛械氖遣煌耆虿煌暾畔ⅲ蚪灰走^(guò)程中有很多不可設(shè)想的可能性出現(xiàn)[7]。實(shí)證表明，不確定性是主要的外包障礙。在藥物研發(fā)過(guò)程中，很多藥物功能的發(fā)現(xiàn)并非只存在于最早期化合物篩選和藥理實(shí)驗(yàn)，在其他階段如Ⅰ～Ⅲ期臨床，都可能發(fā)現(xiàn)藥物的新型藥理特征（如輝瑞萬(wàn)艾可就是在臨床試驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)其新功效的），這些復(fù)雜因素造成了藥物研發(fā)本身的不確定性很高。同理，藥物研發(fā)外包的過(guò)程中也充滿(mǎn)了不確定性。

（四）業(yè)務(wù)關(guān)聯(lián)性

業(yè)務(wù)關(guān)聯(lián)性又名互相依賴(lài)性或聯(lián)系性，指任務(wù)、業(yè)務(wù)和功能之間的相互聯(lián)系[10]。藥物研發(fā)外包中的關(guān)聯(lián)性可分為兩類(lèi)：外包的業(yè)務(wù)與留在內(nèi)部處理的業(yè)務(wù)之間，不同的外包業(yè)務(wù)之間。同時(shí)應(yīng)當(dāng)區(qū)分兩個(gè)層次的關(guān)聯(lián)性，一是技術(shù)層次，主要是業(yè)務(wù)之間采用技術(shù)的緊密聯(lián)系；二是管理層次，即直接或間接與內(nèi)部管理的聯(lián)系，包括團(tuán)隊(duì)工作之間的關(guān)聯(lián)性。

（五）CRO的業(yè)務(wù)素養(yǎng)

素養(yǎng)的定義是指由培訓(xùn)、學(xué)習(xí)和實(shí)踐而得到的特殊技能和知識(shí)[11]，包括人記憶中的抽象信息、知識(shí)積累和技巧。素養(yǎng)是一個(gè)企業(yè)組合外部信息與內(nèi)部流程，以產(chǎn)生獨(dú)特能力的本領(lǐng)。具體到醫(yī)藥行業(yè)，就是CRO的業(yè)務(wù)能力。由于監(jiān)管缺乏力度等原因，CRO對(duì)合同的執(zhí)行能力以及數(shù)據(jù)的真實(shí)程度都是不確定的。據(jù)彭博資訊（Bloomberg News）披露，SFBC國(guó)際CRO公司在南佛羅里達(dá)州的一家臨床試驗(yàn)中心竟然設(shè)在改裝過(guò)的度假旅館，該中心擁有675張床位，是北美最大的一家試驗(yàn)藥物研究中心；麻省理工學(xué)院的經(jīng)濟(jì)學(xué)家Pierre Azoulay 將CRO公司形容為“制造數(shù)據(jù)的工廠”[4]?？梢?jiàn)，CRO的業(yè)務(wù)素養(yǎng)高低不等，會(huì)給制藥企業(yè)的藥物研發(fā)外包行為造成比較大的風(fēng)險(xiǎn)。

（六）外包管理素養(yǎng)

外包管理素養(yǎng)主要包括雙方保證外包合同順利履行、愉快合作所需的技巧、能力等。凡是合作的項(xiàng)目或多或少都會(huì)一定程度地失控，而且在業(yè)務(wù)外包工作的安排中也不可避免地存在著部分控制權(quán)從制藥企業(yè)向CRO的傳遞。對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，對(duì)外部執(zhí)行項(xiàng)目的有效控制程序?qū)O大地依賴(lài)于收集到的信息的質(zhì)量和數(shù)量及對(duì)問(wèn)題的較早發(fā)現(xiàn)。由于項(xiàng)目經(jīng)理從企業(yè)外部得到信息肯定比從企業(yè)內(nèi)部更缺乏綜合性，所以會(huì)導(dǎo)致有效溝通的缺乏。這樣經(jīng)常出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題和時(shí)間滯后，以及誤解甚至不信任[12]。

五、結(jié)語(yǔ)

以上詳細(xì)分析了制藥企業(yè)進(jìn)行藥物研發(fā)外包的風(fēng)險(xiǎn)因素，基于Bahli的理論，只有在分析了風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，才能界定企業(yè)面臨的具體風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)情境），繼而分析風(fēng)險(xiǎn)因素到風(fēng)險(xiǎn)（情境）的傳導(dǎo)機(jī)制。此為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)，也是企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理的依據(jù)。

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An Analysis of Risk Factors of Pharmaceutical R&D Outsourcing

Once come into being from 70 years of twenty century CRO had already substituted the position of traditional academic though a rapid development for 20 years. However, the risks for Pharmaceutical R&D Outsourcing were rarely mentioned. Drawing on the experience of Bahli`s work, this article has analyze the risk factors of Pharmaceutical R&D Outsourcing, as to enrich the risk management theory for Pharmaceutical R&D Outsourcing.

CRO; Risk Factors

*張翀，邱家學(xué)，中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，210009