何忠杰 江榮科 朱丹丹 劉 磊

胃癌在我國為高發(fā)病率的腫瘤之一,早期患者常無特異癥狀,在確診時,約 50%胃癌患者腫瘤已無法切除,發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移,失去了手術(shù)機(jī)會。胃癌對化療相對敏感,是進(jìn)展期胃癌的主要治療手段[1]。但目前,仍缺乏公認(rèn)的、規(guī)范的高效化療方案。如何合理的聯(lián)合應(yīng)用化療藥物,使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其不良反應(yīng)是目前研究的熱點。我們 2007年 10月～2008年 12月,采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者 56例取得了確切的療效,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

56例進(jìn)展期胃癌患者,其中男性 32例,女性 24例,年齡 33～76歲,平均 54歲。其中初治 37例,復(fù)治19例。組織病理學(xué)分類:低分化腺癌 32例,中分化腺癌 13例,黏液腺癌 8例,印戒細(xì)胞癌 3例。其中肝轉(zhuǎn)移 9例,肺轉(zhuǎn)移 7例,腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 15例,盆腔轉(zhuǎn)移6例,左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 7例。胰腺轉(zhuǎn)移 1例,骨轉(zhuǎn)移 2例;治療前行肝、腎功能、凝血功能,血常規(guī),上腹部 CT平掃和增強(qiáng)檢查。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn):①有病理組織學(xué)診斷;②有明確的觀察指標(biāo),可經(jīng) CT或 MRI檢測病灶大小結(jié)果;③Karnofsky評分≥60分,預(yù)計生存期≥3個月;④既往未接受過化療或復(fù)治者既往未用過奧沙利鉑及口服氟尿嘧啶類藥物,距末次化療時間間隔超過 4周;⑤骨髓儲備和肝腎功能正常;⑥沒有第二原發(fā)腫瘤。

1.2 治療方法

奧沙利鉑130mg/m2,靜脈滴注 3 h,d 1;吉奧膠囊每天 80mg/m2,分 2次,餐后口服,d 1～d 14,4周為 1個周期,至少完成 2個周期。定期復(fù)查血常規(guī),肝腎功能?；熎陂g均予格拉司瓊止吐,還原型谷胱甘肽護(hù)肝治療,并予維生素 B1、維生素 B6口服預(yù)防及治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。應(yīng)用奧沙利鉑期間注意保暖,必要時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素或白介素 -11等治療。

1.3 療效和不良反應(yīng)評價

化療開始前均進(jìn)行體檢及血常規(guī)、血生化檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量,以后每 2個周期進(jìn)行影像學(xué)檢查測量。療效評價按 RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response,CR),部分緩解(partial response,PR),病情穩(wěn)定(stable disease,SD)和病情進(jìn)展(progressive disease,PD)。以 CR+PR統(tǒng)計有效率 (RR),以 CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。至少完成 2個周期后評價療效,否則僅評價不良反應(yīng)。完全緩解或病情穩(wěn)定者 4周后復(fù)查影像學(xué)檢查,如患者在癥狀緩解后再次加重則及時復(fù)查。按照美國 NCI制定的不良評價標(biāo)準(zhǔn)(CTC,第 3版)評價不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按 WHO標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ級。隨訪時間從化療結(jié)束始到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。疾病進(jìn)展時間(time to progression,TTP)為本方案化療開始起,至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間。中位生存時間(MST)為治療開始至死亡的時間。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組 56例患者均可以評價療效。CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例 (30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年12月,中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為 9.3個月,中位生存期 (MST)為 11.2個月。

2.2 不良反應(yīng)

化療不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害(表 1)。骨髓抑制較常見,其中白細(xì)胞減低發(fā)生率為 66.1%,主要為Ⅰ/Ⅱ度,;胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率為 69.6%;另可逆性周圍神經(jīng)不良發(fā)生率為 55.4%,表現(xiàn)為肢端感覺異常,遇冷加重一般可自行恢復(fù)。肝功能異常均為轉(zhuǎn)氨酶升高,無血清膽紅素升高。全組無 1例患者因不能不良反應(yīng)而終止治療,全組無治療相關(guān)性死亡者。

表1 56例患者不良反應(yīng)情況(例)

3 討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段,目前的研究表明化療與最佳支持治療(best supportive care,BSC)相比,可明顯改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量,延長生存期,中位存活可達(dá) 7.5～12個月[2],時至今日,胃癌治療依然沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”方案,高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT)和 2種生化修飾劑:吉美嘧啶(gimeracil,CDHP)及奧替拉西(oteracil potassium,OXO),按1∶0.4∶1(摩爾比值)組成,FT是 5-Fu的前體藥物,在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)作用生成 5-Fu,具有優(yōu)良的口服生物利用度,半衰期長達(dá) 12 h。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,阻止 5-Fu不被降解。S-1代謝后在血中產(chǎn)生 5-Fu的持效時間保持較長,其半衰期為(13.1±3.1)h,平均滯留時間為(13.2±1.7)h,從而取得了與 5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻斷 5-Fu的磷酸化,而 5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成5-Fu胃腸道不良反應(yīng)的主要原因。S-1單藥一線治療晚期胃癌的有效率為 26%～49%[3～5]。 Sakata等[3]報道了一項有 51例晚期胃癌患者參加的開放性試驗結(jié)果,S-1每天 80mg/m2,飯后口服,每日 2次,連續(xù)服藥28 d,6周為 1個療程。4個療程后評價療效。其中CR 1例,PR 24例,總有效率為 49%。不良反應(yīng)發(fā)生率為 78%,Ⅲ ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為 20%,包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少、血細(xì)胞減少、皮疹、腹瀉、蛋白尿,未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Koizumi等[6]報道晚期胃癌患者應(yīng)用 DDP聯(lián)合 S-1有效率達(dá) 74%,MST 383天,Ⅲ度以上的血液學(xué)不良反應(yīng)為 15.8%,非血液學(xué)不良反應(yīng)為 26.3%,但沒有出現(xiàn)完全緩解的患者。

奧沙利鉑作為第 3代鉑類化療藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)特點由 1,2二氨基環(huán)已烷基團(tuán)(DACH)取代順鉑(PDD)的NH4,草酸基取代 C1,因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制 DNA作用更強(qiáng),與 DNA結(jié)合速度快 10倍以上,而且結(jié)合牢固,有更強(qiáng)的細(xì)胞不良作用,與DDP、CBP無交叉耐藥,抗癌活性高,抗癌譜廣,對多種腫瘤,包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合化療對進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已取得明顯療效,近年來開始用于治療晚期胃癌,也取得了較好的療效,其與四氫葉酸及氟尿嘧啶聯(lián)合組成的 FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二線化療,明顯優(yōu)于氟尿嘧啶、順鉑方案,提示奧沙利鉑在胃癌治療中優(yōu)于順鉑[7]。而且奧沙利鉑腎毒性明顯減輕,骨髓抑制輕微,僅有一定的神經(jīng)不良,而停藥后能恢復(fù)。

本組應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組成的化療方案進(jìn)行治療,CR 4例(7.1%),PR 23例 (41.1%),SD 17例(30.4%),PD 12例(21.4%),RR 48.2%,DCR 78.6%。至 2008年 12月,中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為9.3個月,中位生存期(MST)為 11.2個月。顯示了較好的療效。國內(nèi)多數(shù)研究采用 FOLFOXE4方案治療晚期胃癌,研究顯示,總有效率為 46%～57%[8～11],中位 TTP為 6.8個月[11],中位 OS為 8～9個月[10,11]。

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化療的主要不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害。骨髓抑制較常見,其中白細(xì)胞降低發(fā)生率為66.1%,主要為Ⅰ/Ⅱ度反應(yīng),;胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為69.6%;另可逆性周圍神經(jīng)不良發(fā)生率為 55.4%,但患者一般都能耐受。

綜上所述,我們認(rèn)為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌,有效率較高,不良反應(yīng)較輕,值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用觀察。

[1] Mizoshita T,Kataoka H,Kubota E,et al.Gastricphenotype signetring cell carcinoma of the stomach withmultiple bone metastases effectively treated with sequential meth-otrexate and 5-fluorouracil〔J〕.Int JClin Oncol,2008,13(4):373.

[2] Alberts SR,Cervantes A,van de Velde CJ,et al.Gastric cancer:epide-miology,pathology and treatment〔J〕.Ann Oncol,2003,14(suppl 2):S31.

[3] Sakata Y,Ohtsu A,Horikoshi N,etal.Late phaseⅡ study of novel oral fluoropyrimidine anticancer drugsS-1(1M tegafur-0.4gimestat-1 otastat potassium)in advanced gastric cancer patients〔J〕.Eur JCancer,1998,34(11):1715.

[4] KoizumiW,Kurhara M,Nakano S,etal.PhaseⅡ study of S-1,a noveloralderivative of 5-fluorouracil,in advanced gastic cancer〔J〕.Oncology,2000,58:191.

[5] Chollet P,Schoffski P,Weigang-Kohler K,et al.PhaseⅡ trialwith S-1 in chemotherapy-naive patientswith gastric cancer.A trial performed by the EORTC Early Clinical Studies Group(ECSG)〔J〕.Eur JCancer,2003,39:1264.

[6] KoizumiW,Tanabe S,Saigenji K,etal.Gotoh M:PhaseⅠ /Ⅱstudy of S-1 combined with cisplatin in patients with advanced gastric cancer〔J〕.Br Cancer,2003,89:2207.

[7] De Vita F,Orditura M,Matano E,et al.A phaseⅡ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinicacid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients〔J〕.Br J Cancer,2005,92(9):1644.

[8] 陳 萍,周建明,卓德斌.FOLFOX 4方案治療晚期胃癌24例臨床觀察〔J〕.南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2004,24(4):438.

[9] 李瑜瑛,吳密璐.奧沙利鉑聯(lián)合醛氫葉酸和 5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.青海醫(yī)藥,2005,35(2):11.

[10] 熊 萍,連 捷,余小清.草酸鉑加 CF/5-FU 48 h持續(xù)靜脈滴注雙周療法治療晚期胃癌 83例療效分析〔J〕.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)衛(wèi)生,2006,22(10):1436.

[11] 譚愛榮.樂沙定聯(lián)合亞葉酸鈣及 5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志,2006,21(1):72.