周 映,王益華,宋 偉,包 軍

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院,江蘇南京,210008)

近期本院診治2例發(fā)生在鼻腔以外部位的并發(fā)嗜血綜合征的鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者1,女,32歲,因“反復(fù)發(fā)生皮膚紅斑、結(jié)節(jié)、潰瘍1年”入院。患者于1年前出現(xiàn)右下肢皮膚紅腫、結(jié)節(jié)、破潰、壞死,后左下肢及雙上肢相繼出現(xiàn)類似皮疹,2個月前在外院行皮膚結(jié)節(jié)活檢提示:表覆鱗狀上皮伴角化,其下為纖維脂肪組織,纖維組織膠原化明顯,血管周見少量炎細(xì)胞浸潤。查自身免疫全套示SSA陽性,鼻部CT示雙側(cè)上頜竇及左側(cè)蝶竇、篩竇少許炎癥。骨髓象示中性粒細(xì)胞有成熟不良現(xiàn)象。外院考慮為“系統(tǒng)性血管炎”,予甲強(qiáng)龍40 mg治療半個月,紅斑、結(jié)節(jié)曾一度好轉(zhuǎn),1個月前出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.5℃,皮膚紅斑、結(jié)節(jié)逐漸增多,遂至本院就診?；颊咦园l(fā)病以來精神、食欲、睡眠可,大小便正常。既往史及家族史無特殊。體格檢查:一般情況可,淺表淋巴結(jié)未及腫大,四肢可見多個紅斑、結(jié)節(jié),質(zhì)硬,有壓痛,左右下肢分別見一10×16 cm及4×2.5 cm大小潰瘍面。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示全血細(xì)胞減少,轉(zhuǎn)氨酶增高,鐵蛋白及微球蛋白明顯增高,骨髓活檢提示噬血細(xì)胞綜合征,EBV-DNA陰性,皮膚結(jié)節(jié)活檢提示真皮組織見多量中、大淋巴組織浸潤,異形性顯著,壞死和凋亡顯著,并可見表皮內(nèi)浸潤,免疫組化 LCA(+),CD2(+),CD3ε(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),Vim(+),CD7(-),CD20(-),CD79(-),S100(-)。治療及隨訪情況:入院后給予甲強(qiáng)龍40 mg,3次/d。行病理及免疫組化后診斷為皮膚結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。建議患者行化療,患者及家屬拒絕并出院,出院后繼續(xù)用激素治療。隨訪4個月患者有間斷性低熱,皮膚紅斑、結(jié)節(jié)進(jìn)一步增多,其余指標(biāo)不詳。推薦放療和化療,但患者仍未接受,現(xiàn)密切隨訪中。

患者2,女,29歲,因“突發(fā)左小腿紅斑、結(jié)節(jié)1個月余,破潰加重半個月”入院?；颊哂?個多月前無明顯誘因左小腿突發(fā)皮膚紅斑、結(jié)節(jié),疼痛不明顯。此后結(jié)節(jié)逐漸增大、增多,延及四肢,伴皮損局部表皮糜爛、周圍紅腫、壓痛,自行用抗炎藥膏(具體不詳)涂擦,未見好轉(zhuǎn),遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診就診,以“結(jié)節(jié)性紅斑”,予以艾洛松外涂皮損處治療2周無效。后皮損破潰加重,有黃色粘稠物流出,疼痛明顯。半月前于本院門診取皮損活檢,組織病理示:彌漫性異型淋巴細(xì)胞浸潤,伴有血管中心浸潤性生長和顯著的壞死病變。1周前患者出現(xiàn)發(fā)熱,體溫高達(dá)40℃,皮損加重遂入院治療。病程中體重減輕4 kg,二便未見異常。體格檢查:體溫 38.6℃,精神、食欲欠佳,左側(cè)腹股溝可捫及多個黃豆大小淋巴結(jié),質(zhì)中、活動、有觸痛,四肢可見多個紅斑、結(jié)節(jié),質(zhì)硬,有壓痛,左小腿內(nèi)側(cè)可見多個紅色腫塊,表面破潰,覆以漿液性和血性痂殼。肝脾觸診均腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示全血細(xì)胞減少,轉(zhuǎn)氨酶增高,白蛋白下降,A/G比值明顯增高,骨髓活檢提示噬血細(xì)胞綜合征,EBV-DNA陽性,皮膚結(jié)節(jié)活檢提示真皮組織見多量中、大淋巴組織浸潤,異形性顯著,壞死和凋亡顯著,并可見表皮內(nèi)浸潤,免疫組化LCA(+),CD2(+),CD8(+),CD45RO(+),CD56(+),Perforin(+),TIA-1(+),Granzyme B(+),LMP-1(+),CD3(-),CD4(-),CD20(-),CD30(-),CD57(-),S100(-)。治療及隨訪情況:入院后給予靜滴甲強(qiáng)龍40 mg,3次/d,1周,行病理及免疫組化后診斷為皮膚結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤,改甲強(qiáng)龍200 mg,3次/d,沖擊治療2 d。皮損無明顯改善,體溫呈弛張熱,最高40.2℃,病情進(jìn)行性惡化。建議患者行放療和化療,患者及家屬拒絕,轉(zhuǎn)中醫(yī)院行中醫(yī)治療,4個月后死亡。

2 討 論

皮膚結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤曾被稱為“致死性中線肉芽腫”、“中線惡性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥”、“血管中心性淋巴瘤”等,2001年WHO淋巴瘤分類中正式采用“結(jié)外鼻型NK/T淋巴瘤”這一名稱[1]。該腫瘤大部分起源于自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞),部分來源于NK樣T細(xì)胞,其發(fā)病部位主要在鼻部,皮膚是繼鼻腔和鼻咽之后的第2位易被累及的器官。研究表明EB病毒感染為該病的病因之一,其 EB病毒感染率可達(dá) 90%以上[2]。但本組病例有1例特殊,EBV-DNA陰性。

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)主要為紫紅色或膚色結(jié)節(jié)或腫塊,易形成潰瘍,也可呈斑塊、紫癜、大皰或皮下脂膜炎樣損害[3],皮損好發(fā)于面部、軀干和四肢;皮損常多發(fā),原發(fā)于皮膚者約半數(shù)為單發(fā)皮損,病程中可出現(xiàn)發(fā)熱、體重下降等全身癥狀,部分患者可出現(xiàn)嗜血綜合征[4],該病易發(fā)生皮膚外或內(nèi)臟播散。本例患者表現(xiàn)皮膚紅斑、結(jié)節(jié),有壓痛,后期出現(xiàn)發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶增高及嗜血綜合征。該病基本組織病理學(xué)改變是腫瘤細(xì)胞以真皮為中心的彌漫性浸潤,常累及皮下脂肪層。有文獻(xiàn)報(bào)道約30%的患者出現(xiàn)嗜表皮現(xiàn)象[3]。瘤細(xì)胞易于在血管內(nèi)膜下及管壁內(nèi)浸潤,導(dǎo)致管壁呈蔥皮樣增厚,管腔狹窄、閉塞和彈力膜破裂,即腫瘤細(xì)胞的血管中心性和血管破壞性浸潤[5]。

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤免疫表型復(fù)雜多樣,腫瘤細(xì)胞既表達(dá)自然殺傷(NK)細(xì)胞相關(guān)抗原CD56,又選擇性表達(dá)某些T細(xì)胞相關(guān)抗原,如CD2、CD3ε、CD43、CD45RO, 同時(shí)還表達(dá)細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白,如 TIA-1、Granzyme B和穿孔素。但腫瘤細(xì)胞不表達(dá)成熟NK細(xì)胞抗原,如CD16和CD57,不表達(dá)其他 T 細(xì)胞抗原,如 CD3、CD4、CD5及CD8[6]。本例中瘤細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的嗜血管性;且免疫組化表型與NK/T淋巴瘤有高度一致性。

病理組織學(xué)及免疫表型是主要診斷依據(jù),并結(jié)合發(fā)病部位等臨床表現(xiàn)特征,可做出診斷。彌漫性異型淋巴細(xì)胞浸潤,伴有血管中心浸潤性生長和顯著的壞死病變是重要的組織學(xué)特征,結(jié)合免疫表型?？勺龀鲈\斷[7]。EB病毒檢測如原位雜交技術(shù)檢測EBER也可作為重要的輔助診斷依據(jù)。近年來報(bào)道NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征主要見于鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例。Takahashi等[8]報(bào)告20例NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)嗜血細(xì)胞綜合征,其中14例(70%)為鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。該組病例診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①骨髓檢查確定存在嗜血細(xì)胞的組織細(xì)胞;②病理組織學(xué)及免疫表型檢查證實(shí)為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。免疫表型表達(dá)CD2、CD3、CD45RO或CD56,但不表達(dá)B細(xì)胞抗原。嗜血細(xì)胞綜合征可出現(xiàn)于淋巴瘤發(fā)病初期,或發(fā)生于淋巴瘤病程晚期。臨床主要表現(xiàn)高熱和肝脾大。

治療上,一般認(rèn)為NK/T細(xì)胞淋巴瘤對放射治療敏感,對化療不敏感。放射治療是治療早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要手段。對于臨床Ⅰ、Ⅱ期患者首選放射治療可獲得較高的緩解率。但是放療并不能阻止放射野以外部位的復(fù)發(fā)。如單獨(dú)采用放療,其 5年總體生存率也只有 40%～50%[9]。Ribrag等[10]報(bào)道,采用放療后化療的方法治療 8例早期患者,10年總體生存達(dá)到100%,并且認(rèn)為對于新診斷的患者,及時(shí)給予充足的放療是有益的。目前,放療后化療已作為治療早期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。有研究表明放療和化療聯(lián)合應(yīng)用是目前最佳的治療方法,其生存率高于單用放療或化療組。但亦有認(rèn)為放化療聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)使用放療的治療效果并無差異。原因主要是NK/T細(xì)胞淋巴瘤的患者普遍存在對化療的抵抗,易產(chǎn)生耐藥性。70%以上的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者以局限性疾病起病,對該類患者應(yīng)用與局限性彌漫大細(xì)胞淋巴瘤相似的治療方法,即CHOP加放療進(jìn)行治療,結(jié)果令人失望,部分患者即使開始時(shí)有效,持續(xù)時(shí)間很短,常很快出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。在放療后加入蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療似不能明顯改變患者的預(yù)后,可能是因?yàn)樵诨熼_始前疾病出現(xiàn)早期播散或NK細(xì)胞中存在多藥耐藥基因表達(dá)產(chǎn)物P-gp所致[11]。Suzuki等報(bào)告應(yīng)用DeVIC(地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡泊)聯(lián)合局部放療治療鼻細(xì)胞淋巴瘤取得較好療效,這與該化療方案中的藥物(除依托泊苷外)均不受P-gp影響有關(guān)[12]。雖然目前鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的最佳治療方案以放化療聯(lián)合治療為主。但近年來,應(yīng)用自體或同種異基因造血干細(xì)胞移植治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤也被逐漸應(yīng)用于臨床。Yokoyama等[13]應(yīng)用同種異基因造血干細(xì)胞移植成功治愈了1例36歲日本女性鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。因此,未來自體或同種異基因造血干細(xì)胞移植治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤也將受到關(guān)注。

該疾病是一種具有高度侵襲性的腫瘤,晚期預(yù)后極差,各種化療方案治療往往無效。中位生存時(shí)間<12個月,預(yù)示預(yù)后差的最重要因素為皮膚外的累及,CHOP或其它蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案總的5年生存率才不足20%[14]。伴有噬血綜合征的NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后極差,對標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗率達(dá)70%以上。本組患者均出現(xiàn)嗜血綜合征,其中1例在短期內(nèi)死亡,另1例隨訪4月生活質(zhì)量無降低,目前此例正在進(jìn)一步隨訪中。

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