徐 晗(綜述),陳欽開(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2009級(jí);b.第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科,南昌 330006)

目前,隨著環(huán)境污染、生態(tài)平衡的破壞、工作強(qiáng)度及飲食結(jié)構(gòu)的改變等因素,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。我國患病率為 70～100/10萬[1]。SLE是一種以多器官損害及產(chǎn)生多種自身抗體為主要特征的自身免疫性疾病,其發(fā)病原因復(fù)雜,機(jī)制尚未完全清楚。由于體內(nèi)有大量的致病性自身抗體和免疫復(fù)合物,造成組織損傷,臨床可以出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)和臟器損害的癥狀。因此,有效的治療SLE,防止其進(jìn)一步發(fā)展有重要的意義。近年來,治療SLE的主要藥物及治療方式有:糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換等。自從糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑被用于治療SLE之后,SLE患者的預(yù)后已有明顯改善。但總的來說,SLE的治療現(xiàn)狀仍不容過分樂觀:①較多患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)和治療相關(guān)并發(fā)癥[2];②運(yùn)動(dòng)療法、理療、血液凈化治療等,大部分患者只能控制癥狀,延緩病情的發(fā)展;③由于疾病的進(jìn)展及一些治療帶來的不良反應(yīng),尤其是細(xì)胞毒藥物及糖皮質(zhì)激素長期大劑量的應(yīng)用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬性血管病、感染甚至死亡等,使得SLE患者的平均壽命明顯短于正常人群;④大劑量人體免疫球蛋白靜脈注射通過抗體封閉作用治療激素和免疫抑制劑不能控制的難治性患者,國內(nèi)外均有成功經(jīng)驗(yàn),但此法對(duì)不同的患者療效差異很大,也有一定的不良反應(yīng),價(jià)格昂貴,應(yīng)用受限。因此,尋找一些高效、不良反應(yīng)少的、新的治療SLE的方法已迫在眉睫。免疫吸附最早由 Terman D.S.等[3]成功用于治療重癥SLE,之后便陸續(xù)用于自身免疫性疾病的治療領(lǐng)域。在SLE中,免疫吸附主要用于重癥SLE的治療,通過清除體內(nèi)致病性抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)達(dá)到治療的目的。近年來,對(duì)免疫吸附的研究不斷增多,頗受關(guān)注。

1 免疫吸附的原理

免疫吸附(Immunoadsorption,IA)療法是根據(jù)抗原與抗體特異性結(jié)合的原理,通過體外循環(huán),經(jīng)高選擇性的吸附作用,清除致病物質(zhì),以控制病變活動(dòng)。IA器,即一種由高度特異性且具有生物親和力的抗原或抗體,或有特定理化親和力的物質(zhì)作為吸附材料裝入特制的容器里,當(dāng)血漿或全血從一端流入,直接與吸附劑表面接觸,血漿中的致病因子被吸附劑選擇性吸附后,“凈化”的血漿或全血可從另一端流入人身體[4]。

2 免疫吸附劑的分類

根據(jù)吸附劑與其吸附物之間相互作用的原理可將現(xiàn)有的免疫吸附劑分為生物親和型和理化親和型。生物親和型吸附劑又可分為:①抗原抗體結(jié)合型,指吸附柱載體上固著的吸附劑,通過抗原抗體相互作用吸附相應(yīng)的物質(zhì);②補(bǔ)體結(jié)合型,固定補(bǔ)體Clq與免疫復(fù)合物Fc段結(jié)合,吸附以除去免疫復(fù)合物;③Fc段結(jié)合型,以蛋白A(protein A)為配基吸附血液中的抗體特別是Ⅰ分子的Fc段。理化親和型吸附劑又分為:①靜電結(jié)合型,通過吸附劑與被吸附物之間的靜電作用,吸附清除致病物質(zhì);②疏水結(jié)合型,吸附劑側(cè)鏈的疏水基團(tuán)與被吸附物結(jié)合,吸附清除目的物。臨床上常用的吸附劑有:①葡萄球菌蛋白A(staphylococcal protein A,SPA),應(yīng)用最廣泛。SPA吸附柱清除率最高,SPA具有與IgG特異性結(jié)合強(qiáng)、敏感性高、可逆性好[酸性溶液(pH2.5)中又可重新分離]等特點(diǎn),可再生使用來清除體內(nèi)的致病免疫球蛋白[5];SPA還可與抗乙酰膽堿受體抗體、抗HLA抗體等結(jié)合[6]。SPA-IA除了能有效吸附循環(huán)中的致病介質(zhì)外,還具有免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。②脫氧核糖核酸(DNA),國內(nèi)外發(fā)展最迅速,以球形碳化樹脂為載體材料,用特殊包膜固定DNA。作為SLE患者致病物質(zhì)抗DNA抗體的抗原,它具有特異性識(shí)別和結(jié)合抗DNA抗體及其免疫復(fù)合物的功能。在IA中,SLE患者血液流經(jīng)DNA免疫吸附柱時(shí),其致病物質(zhì)(即抗DNA抗體、抗核抗體及其免疫復(fù)合物)可被吸附而清除[8]。③多克隆羊抗人IgG抗體。采用瓊脂糖凝膠做載體將其固定,制成吸附劑,裝入吸附容器。④苯丙胺酸。為疏水性氨基酸,側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié)合,其中對(duì)抗DNA抗體,具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,固定苯丙氨酸制成白色球型的吸附劑。⑤色氨酸。也為疏水性氨基酸,側(cè)鏈上的疏水基團(tuán)可通過疏水親和作用力與免疫球蛋白結(jié)合,其中對(duì)抗乙酰膽堿受體抗體具有較高的選擇性,用聚乙烯醇凝膠做載體,色氨酸做配體制成吸附劑。⑥C1q。將其自身固定在載體上,吸附抗Clq抗體及其抗體形成的免疫復(fù)合物。⑦硫酸葡聚糖。具有多聚陰離子結(jié)構(gòu),將其交聯(lián)至纖維素珠制成的免疫吸附柱,通過調(diào)節(jié)纖維素珠的孔徑,可改變與不同致病因子的親和力。

3 免疫吸附治療的適應(yīng)證與不良反應(yīng)

IA適應(yīng)證廣,包括:①自身免疫性疾病:如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎等;②腎臟疾病:如紫癜性腎炎、IgA腎病等及腎臟移植術(shù)后;③神經(jīng)系統(tǒng)疾病:如格林-巴利綜合征、重癥肌無力等;④血液系統(tǒng)疾病:如血友病、冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血及多發(fā)性骨髓瘤等;⑤內(nèi)分泌代謝病:如高脂血癥、甲狀腺危象、肥胖癥及1型糖尿病等;⑥其他:如免疫相關(guān)性皮膚病等;⑦中毒:有機(jī)磷中毒等[9-10]。

IA治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為:過敏反應(yīng)、激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起的發(fā)熱、惡心、嘔吐、肌肉疼痛、呼吸困難[11]、血管炎和血栓形成。在SLE的治療中,絕大多數(shù)患者耐受良好;少數(shù)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、發(fā)冷等流感樣癥狀;部分出現(xiàn)低血壓、皮疹,多在8 h內(nèi)自愈;吸附顆粒進(jìn)入血流可引起惡心、嘔吐、腹瀉和心動(dòng)過速、心律失常等[12-14]。同時(shí),IA治療費(fèi)用高,大多數(shù)患者難以承受,且IA用于臨床治療的時(shí)間尚短,其安全性和治療的穩(wěn)定性還有待進(jìn)一步研究。

4 免疫吸附在SLE中的應(yīng)用

SLE患者體內(nèi)通?？蓹z測出大量的針對(duì)細(xì)胞核和細(xì)胞成分的自身抗體,如抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗磷脂抗體等,降低抗體水平可以有效改善患者的預(yù)后。2000年,Braun N.等[15]將SPA-IA治療用于8例常規(guī)免疫抑制劑治療抵抗的嚴(yán)重SLE患者,其中7例病情緩解,CIC和致病性免疫球蛋白下降,血肌酐(Scr)逐漸下降,全部患者蛋白尿減少且無復(fù)發(fā)。同時(shí)配合免疫抑制劑的使用可進(jìn)一步抑制復(fù)發(fā)。同時(shí)提出:SPA-IA應(yīng)作為 SLE其他治療無效時(shí)的體外治療。2000年,Suzuki K.[16]將右旋糖酐硫酸鹽(dextran sulfate,DS)纖維素柱的IA用于治療19例SLE患者,治療后平均SLE活動(dòng)指數(shù)(SLE disease activity index,SLEDAI)由治療前的10.2下降為4.5,激素用量明顯減少。試驗(yàn)暗示:IA用于治療SLE是有爭議的,包括它有一種類固醇樣效應(yīng)。2002年,Graninger M.等[17]報(bào)道了5例使用環(huán)磷酰胺無效或有禁忌證的SLE患者,使用多克隆抗人IgG抗體吸附4～54周,SLE活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)都有所改善,如發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、面部紅斑、精神狀態(tài)、溶血性貧血好轉(zhuǎn)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、蛋白尿減少等。2005年,Stummvoll G.H.等[18]用羊抗人IgG吸附劑治療16例環(huán)磷酰胺(CTX)治療無效或治療有禁忌證的SLE患者。3個(gè)月后,蛋白尿水平下降,SLEDAI和抗dsDNA水平也有不同程度地下降,且激素用量顯著下降。提示IA能有效減少蛋白尿,降低抗dsDNA滴度,減少激素用量,并使全身狀況好轉(zhuǎn)。2009年,朱向軍等[7]將DNA-IA組患者在小劑量激素和CTX沖擊治療同時(shí)作IA治療,經(jīng)2～3次吸附后,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn);抗核抗體滴度、抗dsDNA抗體吸附率、免疫球蛋白中IgG等,凡高于正常參考值者皆下降至正常參考值內(nèi)。血肌酐、尿中蛋白下降顯著,補(bǔ)體C3顯著升高。這些試驗(yàn)證實(shí)了激素和CTX抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生DNA抗體,IA治療能迅速清除已產(chǎn)生的DNA抗體,二者起協(xié)同作用,有利于迅速控制病情的進(jìn)展,同時(shí)明顯減輕激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng),臟器損害的發(fā)生率顯著降低[19]。

目前,IA在臨床上多應(yīng)用于重癥SLE患者的搶救治療。及時(shí)采用IA治療,可在短期內(nèi)快速清除患者體內(nèi)的自身抗體和CIC,改善由自身抗體或免疫復(fù)合物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)重要器官的損害,控制狼瘡活動(dòng),使臨床癥狀快速緩解[19-21],可顯著提高療效,縮短緩解時(shí)間[22]。但對(duì)于病情程度較輕、重要器官無明顯受損、SLEDAI評(píng)分不高的患者給予IA治療雖也能通過清除自身抗體控制狼瘡活動(dòng),但臨床癥狀、體征變化不明顯,對(duì)這些患者不積極推薦IA治療。由于IA在臨床運(yùn)用時(shí)間不長,故遠(yuǎn)期療效還沒有試驗(yàn)證實(shí)。

5 展望

目前SLE仍不能根治。但合理治療后可以緩解,尤其是早期患者,宜早診斷,早治療。SLE患者應(yīng)綜合考慮病情,采取個(gè)體化的治療方案,聯(lián)合用藥。以藥物治療為主,以非藥物治療為輔,堅(jiān)持治療,保護(hù)患者本身的免疫穩(wěn)定機(jī)制。

IA療法是一種跨學(xué)科的血液凈化方法,有很多優(yōu)點(diǎn):①患者自身血漿回輸無需替代液,對(duì)血糖、電解質(zhì)及酸堿平衡影響較小;②杜絕了輸血反應(yīng)及各種血源性傳染病發(fā)生的可能性;③特異性吸附對(duì)正常血漿成分影響較小;④高效而不良反應(yīng)小。隨著生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)的迅速發(fā)展,其臨床應(yīng)用范圍也正在日益擴(kuò)大,除短期內(nèi)對(duì)重癥SLE患者有明顯療效外,對(duì)其他自身免疫性疾病、腎移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的防治(尤其在常規(guī)抗排斥治療無效的情況下)及難治性腎臟疾病的治療可能也有著廣闊的應(yīng)用前景。不過,對(duì)重型SLE患者長遠(yuǎn)預(yù)后的影響則需要更多臨床試驗(yàn)來觀察。

[1]蔣明.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷治療的最新進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2000,20(1):55-57.

[2]潘思思,劉蕊,劉湘源,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的用藥選擇及其與腎臟損害相關(guān)性的回顧性分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2009,13(10):689-692.

[3]Terman D S,Buffaloe G,Mattioli C,et al.Extracorporeal immunoadsorption:initial experience in human systemic lupus erythematosus[J].Lancet,1979,2(8147):824-827.

[4]姚國乾,韓志武,肖瓊,等.單中心免疫吸附治療10年回顧性分析[J].臨床腎臟病雜志,2009(5):207-210.

[5]Matic G,Bosch T,Ramlow W.Background and indications for protein A-based extracorporeal immunoadsorption[J].T her Apher,2001,5(5):394-403.

[6]Hehmke B,Salzsieder E,Matic G B,et al.Immunoadsorption of immunoglobulins alters intracytoplasmic type 1 and type 2 T cell cytokine production in patients with refractory autoimmune diseases[J].T her Apher,2000,4(4):296-302.

[7]朱向軍,朱愛平,李大林,等.脫氧核糖核酸免疫吸附治療狼瘡性腎炎的療效比較[J].河北醫(yī)學(xué),2009,15(3):306-308.

[8]Lewis E J,Hunsicker L G,Lan S P,et al.A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis.T he Lupus Nephritis Collaborative Study Group[J].N Ensl J Med,1992,326(21):1373-1379.

[9]Hickstein H,Korten G,Bast R,et al.Immunoadsorption of sensitized kidney transplant candidates immediately prio r to surgery[J].Clin T ransplant,2002,16(2):97-101.

[10]M oriconi L,Lenti C,Puccini R,et al.Proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis:role of circulating facto rs and therapeutic approach[J].Ren Fail,2001,23(3/4):533-541.

[11]王蓉花,呂小林,沈霞,等.應(yīng)用 DNA280免疫吸附柱治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的護(hù)理[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2008,4(10):330-334.

[12]牛欣,李文華.免疫吸附治療的不良反應(yīng)處置原則[J].山西醫(yī)藥雜志:下半月,2008,37(11):1035.

[13]Levy J,Degani N.Correcting immune imbalance:the use of Prosorba column treatment for immune disorders[J].Ther Apher Dial,2003,7(2):197-205.

[14]段曉峰,劉惠蘭.免疫吸附技術(shù)的臨床應(yīng)用體會(huì)[J].生物醫(yī)學(xué)工程與臨床,2001,5(1):16-18.

[15]Braun N,Erley C,Klein R,et al.Immunoadsorption onto protein A induces remission in severe sy stemic lupus erythematosus[J].Nephrol Dial T ransplant,2000,15(9):1367-1372.

[16]Suzuki K.The Role of Immunoadsorption using dextran-sulfate cellulose columns in the treatment of systemic lupus erythematosus[J].Ther Apher,2000,4(3):239-243.

[17]G raninger M,Schmaldienst S,Derfler K,et al.Immunoadsorption therapy(therasorb)in paitents with severe lupus ery thematosus[J].Acta Med Austriaca,2002,29(1):26-29.

[18]Stummvoll G H,A ringer M,Smolen J S,et al.IgG immunoadso rption reduces systemic lupus erythematosus activity and proteinuria:a long term observational study[J].Ann Rheum Dis,2005,64(7):1015-1021.

[19]姚國乾,韓志武,肖瓊,等.應(yīng)用免疫吸附治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的療效觀察[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2008,17(6):507-511.

[20]黃鋼紅,曾文,李菊,等.DAN免疫吸附治療重型系統(tǒng)性紅斑狼瘡的體會(huì)[J].內(nèi)科急危重雜志,2008,14(2):100-101.

[21]黃衛(wèi)華.DNA免疫吸附治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009,15(9):1060-1062.

[22]Deodhar A,Allen E,Daoud K,et al.Vasculitis secondary to staphylococcal Protein A immunoadsorption(prosorba column)treatment in rheumatoid arthritis[J].Semin A rthritis Rheum,2002,32(1):3-9.