張 莉，李 鵬綜述，張澍田審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化科/北京市消化疾病中心 101100)

分子影像學(xué)是隨著影像醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)的發(fā)展和融合而形成的新的研究領(lǐng)域，是活體狀態(tài)下在細(xì)胞和分子水平應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)生物過(guò)程進(jìn)行定性和定量研究。與一般的臨床影像比，它能探測(cè)疾病的分子異常，而不是這些分子改變最終結(jié)果的成像，它能夠以圖像的形式從分子水平描繪正常及病變組織結(jié)構(gòu)與功能的變化信息，在解剖形態(tài)基礎(chǔ)上，更多地反映相應(yīng)組織細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)，代表影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向。

1 分子成像原理和目標(biāo)

活體分子影像學(xué)必備條件:(1)合理有效的高親和性探針;(2)探針具有克服生物屏障的能力;(3)化學(xué)及生物放大的機(jī)制;(4)敏感、快速、高分辨力的成像技術(shù)。分子影像學(xué)目標(biāo)是:(1)發(fā)展成像新技術(shù)和對(duì)比劑，使其能夠檢測(cè)癌前病變和微小腫瘤;(2)發(fā)現(xiàn)癌前病變的生物學(xué)特性，從而預(yù)測(cè)病變的臨床過(guò)程和治療效果;(3)發(fā)展無(wú)創(chuàng)性或微創(chuàng)性技術(shù)以評(píng)價(jià)治療效果。

2 分子影像學(xué)成像技術(shù)

2.1 核醫(yī)學(xué)成像 放射性核素標(biāo)記探針結(jié)合正電子發(fā)射體層成像(PET)技術(shù)，其靈敏度可達(dá)毫微摩爾或微微摩爾，已成為當(dāng)今較成熟的分子影像技術(shù)。示蹤劑是PET與核醫(yī)學(xué)結(jié)合的關(guān)鍵，通過(guò)化學(xué)、物理或生化方法，將發(fā)射正電子的核素與生物學(xué)相關(guān)的特定分子連接成示蹤劑。注入人體后，示蹤劑參加相應(yīng)生物活動(dòng)，同時(shí)發(fā)出正電子射線(xiàn)，被PET接受，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為肉眼可視的圖像。有多種放射性核素標(biāo)記的分子探針可以與靶分子高度特異的結(jié)合[1]，目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是葡萄糖類(lèi)似物18F-FDG。18F-FDG進(jìn)入組織后，與葡萄糖一樣很快被組織吸收，但不被進(jìn)一步代謝，而是保留在細(xì)胞內(nèi)，因此可以通過(guò)顯像反映組織內(nèi)的葡萄糖攝取和磷酸化的水平。盡管核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)廣泛應(yīng)用，但它仍有不足之處，如空間分辨率低，不能對(duì)發(fā)現(xiàn)的分子水平的異常信號(hào)進(jìn)行準(zhǔn)確的解剖定位等。

2.2 M RI技術(shù) MRI技術(shù)因其空間分辨率高于PET，且能獲得生理與解剖學(xué)信息而有望在基因表達(dá)顯像中扮演積極角色。在傳統(tǒng)的MRI技術(shù)中，目的基因的擴(kuò)增方法主要是采用3種標(biāo)記基因并利用不同的對(duì)比劑增加其信號(hào)來(lái)完成的。這3種標(biāo)記基因是黑素、轉(zhuǎn)鐵蛋白和半乳糖苷酶。近年來(lái)一種新型分子探針量子點(diǎn)成為生物成像領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。量子點(diǎn)是一種能夠接受激發(fā)光產(chǎn)生熒光的半導(dǎo)體納米晶粒，由于量子點(diǎn)激發(fā)態(tài)的壽命較長(zhǎng)、光穩(wěn)特性好，能長(zhǎng)時(shí)間追蹤細(xì)胞的生物過(guò)程，因此，有很好的臨床應(yīng)用前景[2]。

磁共振波譜顯像利用M R現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及化合物的定量分析，可檢測(cè)出許多與生化代謝有關(guān)的化合物，并以圖像表現(xiàn)，已成為研究蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子及組織、器官活體狀態(tài)的有效工具。

2.3 光學(xué)成像 活體動(dòng)物體內(nèi)光學(xué)成像主要采用生物發(fā)光與熒光兩種技術(shù)。生物發(fā)光是用熒光素酶基因標(biāo)記細(xì)胞或DNA，而熒光技術(shù)則采用熒光報(bào)告基團(tuán)進(jìn)行標(biāo)記。利用一套非常靈敏的光學(xué)檢測(cè)儀器，讓研究人員能夠直接監(jiān)控活體生物體內(nèi)的細(xì)胞活動(dòng)和基因行為。通過(guò)這個(gè)系統(tǒng)，可以觀測(cè)活體動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移、感染性疾病發(fā)展過(guò)程、特定基因的表達(dá)等生物學(xué)過(guò)程。

3 分子影像學(xué)與腫瘤早期診斷及基因治療

3.1 乳腺癌 酪氨酸酶是催化合成黑色素的關(guān)鍵酶，黑色素與MRI對(duì)比劑的鐵離子有高親和力，可顯著縮短T1弛豫時(shí)間，在M R上呈特征性高信號(hào)。有國(guó)外學(xué)者對(duì)內(nèi)源性酪氨酸激酶受體活性和乳腺癌基因活性進(jìn)行新的分子成像探索發(fā)現(xiàn)Met及其配體-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/離散因子在乳腺癌發(fā)病、起源、腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用[3]。Moore等[4]采用葡萄糖包裹單晶體氧化鐵，然后用轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾，形成鐵化合物，通過(guò)TfR特異性地進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞，這種鐵化合物不能馬上釋放鐵，可用于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其主要受體Flk-1/KDR在原位癌和浸潤(rùn)性癌血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈持續(xù)高表達(dá)，提示針對(duì)VEGF及受體為靶點(diǎn)進(jìn)行乳腺癌新生血管特異性分子顯像可能為乳腺癌的早期診斷提供新的思路[5]。還有學(xué)者用VEGF抗體治療種植了人乳腺癌的動(dòng)物模型，通過(guò)M RI動(dòng)態(tài)掃描不僅可以評(píng)價(jià)和定量抗VEGF抗體對(duì)腫瘤微血管通透性的抑制情況，還可以應(yīng)用于腫瘤生成分級(jí)和監(jiān)測(cè)抗血管生成治療效果[6]。

目前主要依靠用藥后腫瘤的緩解率和患者的生存率來(lái)評(píng)價(jià)化療藥物的療效，當(dāng)?shù)弥玫幕熕幬餆o(wú)效時(shí)，患者可能已經(jīng)失去了獲得有效治療的時(shí)機(jī)。雌激素類(lèi)似物(FES)，能夠特異地與雌激素受體結(jié)合，F(xiàn)ES-PET能夠有效表達(dá)腫瘤雌激素(ER)的生物活性。FES-PET與病理測(cè)定結(jié)果密切相關(guān)，能有效評(píng)估乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶(ER)狀態(tài)，并預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療療效，有望成為臨床無(wú)創(chuàng)測(cè)定腫瘤ER狀態(tài)的有效方法[7]。

3.2 前列腺癌 近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)。前列腺癌特異性抗原(PSM A)在前列腺細(xì)胞表面表達(dá)，而且在前列腺癌細(xì)胞及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)內(nèi)表達(dá)明顯增高，用111In標(biāo)記的抗PSM A抗體能特異性聚集于病灶內(nèi)，在檢查前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶方面有較高的敏感性和特異性。

光學(xué)成像主要依靠特定波段的光作為光源來(lái)激發(fā)熒光分子物質(zhì)，發(fā)出不同光譜特征的信號(hào)，再用高敏照相機(jī)顯像。將表達(dá)熒光素酶的前列腺癌細(xì)胞株種植于小鼠體內(nèi)，注射熒光素到小鼠體內(nèi)后在熒光素酶作用下可以發(fā)射光子而成功顯示病灶所在[8]。應(yīng)用于前列腺癌的M RI技術(shù)主要通過(guò)兩種方式來(lái)完成腫瘤的分子顯像，第1種是利用傳統(tǒng)的M RI技術(shù)結(jié)合分子探針來(lái)顯示腫瘤的生物學(xué)特性。第2種是利用特異性的波譜信號(hào)從分子水平反映腫瘤細(xì)胞異常生物學(xué)特點(diǎn)的磁共振波譜成像。缺氧是惡性腫瘤組織的常見(jiàn)現(xiàn)象，和基因p53表達(dá)密切相關(guān)，具有耐受低氧環(huán)境生長(zhǎng)能力的惡性腫瘤細(xì)胞易于侵犯生長(zhǎng)而且對(duì)于常規(guī)的抗腫瘤治療不敏感。19F-MRS可以靈敏的測(cè)量前列腺組織內(nèi)氧分壓的水平，可以根據(jù)前列腺組織內(nèi)氧分壓高低預(yù)測(cè)放療效果[9]。

3.3 結(jié)直腸癌 組織蛋白酶B被認(rèn)為在結(jié)腸癌的發(fā)展中起了主要的作用，使用組織蛋白酶B靈敏性光學(xué)成像探針探測(cè)腸腺瘤是一項(xiàng)新的技術(shù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，它探測(cè)到腸腺瘤的閾值是50μm，這些新型造影劑與新的成像技術(shù)如彌散光學(xué)斷層成像儀結(jié)合，可探測(cè)各種癌前、增生性、發(fā)育不良性和癌性病變[10]。

3.4 腦腫瘤 腦膠質(zhì)瘤尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，因其細(xì)胞增生無(wú)法控制、侵襲性及新生血管生成等生物學(xué)行為使其治療面臨較大的困難。腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生物學(xué)行為使手術(shù)完全切除幾乎不可能，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生與浸潤(rùn)、基因丟失和突變相關(guān)。30%～40%的原發(fā)性膠質(zhì)瘤可見(jiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的擴(kuò)增，EGFR已成為治療膠質(zhì)瘤的一個(gè)主要靶基因，因此迫切需要分子影像學(xué)技術(shù)來(lái)評(píng)價(jià)基因治療的效果，M R不僅能進(jìn)行解剖成像，而且還能進(jìn)行功能成像和代謝成像，顯示腫瘤中各種異常基因的表達(dá)、監(jiān)測(cè)藥物的運(yùn)送途徑和有效性[11]。

在大部分實(shí)體瘤中存在乏氧。目前證據(jù)表明乏氧不僅降低了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，同時(shí)乏氧所致微環(huán)境的改變也增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的抵抗。另外，乏氧還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生一系列基因、蛋白等分子水平變化，從而使腫瘤獲得更具侵襲性、更高轉(zhuǎn)移潛能的高度惡性的生物學(xué)行為[12]。目前用于乏氧顯像示蹤劑的定量研究主要來(lái)自于18F-MISO，而且大多采用半定量法如腫瘤/血漿比(T/B)、腫瘤/肌肉比(T/M)或標(biāo)準(zhǔn)攝取值(S UV)等對(duì)PET乏氧信息進(jìn)行分析，研究其提示預(yù)后的可行性。Bajendran等[13]對(duì)73例頭頸部腫瘤患者進(jìn)行18F-MISO PET掃描，以死亡作為終點(diǎn)觀察指標(biāo)，單因素分析發(fā)現(xiàn)T/B max＞1.5的預(yù)后意義較明顯。有學(xué)者對(duì)37例非小細(xì)胞肺癌及頭頸部腫瘤患者行放療18F-MISO PET掃描，發(fā)現(xiàn)高SUV、高T/M 均提示患者對(duì)治療的反應(yīng)較差[14]。

3.5 肝腫瘤 超順磁性氧化鐵(USPIO)只被肝細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬，而庫(kù)普弗細(xì)胞僅占 2%的體積，正常肝細(xì)胞上有500000個(gè)去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)，USPIO包被去唾液酸糖蛋白可以與肝細(xì)胞選擇性結(jié)合，去唾液酸糖蛋白受體介導(dǎo)的USPIO可靶向分布于80%的肝細(xì)胞表面，有助于肝惡性結(jié)節(jié)的檢測(cè)及早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞受體的功能變化。

3.6 肺癌 核醫(yī)學(xué)成像中18F-FDG PET是最常應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌定性分期的分子影像學(xué)手段。但FDG積聚并非腫瘤的特異度表現(xiàn)，也可在一些良性病變和低攝取性腫瘤中出現(xiàn)[15]。而且PET缺乏精確的解剖定位而不能明確腫塊邊界，ET/CT一體機(jī)的出現(xiàn)彌補(bǔ)了上述缺陷，不僅可以精確顯示FDG的攝取和解剖位置，還可區(qū)分腫瘤和膨脹不全的肺組織，大大提高了診斷效能。PET/CT還可用于發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的早期溶骨性轉(zhuǎn)移灶，而骨掃描可以發(fā)現(xiàn)稍晚些已有成骨性反應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶，二者可以互補(bǔ)，但總體上PET/CT明顯優(yōu)于骨掃描[16]。

應(yīng)用生物發(fā)光技術(shù)，可以研究腫瘤的轉(zhuǎn)移、不同基因產(chǎn)物的相互作用、腫瘤新生血管的形成以及腫瘤藥物篩選等[17]。王建東等[18]建立了穩(wěn)定表達(dá)熒光素酶報(bào)告基因的人肺癌細(xì)胞系，并將該肺癌細(xì)胞接種于嚴(yán)重免疫缺陷小鼠的皮下，構(gòu)建異種移植動(dòng)物模型，為下一步進(jìn)行肺癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移以及藥物敏感性等相關(guān)的分子影像學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。

3.7 卵巢癌 盡管目前納米顆粒在CT、超聲、PET等顯影模式中的臨床應(yīng)用還較少，但是利用納米材料獨(dú)特的顆粒及光電學(xué)特性結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)有可能對(duì)腫瘤進(jìn)行早期特異性檢測(cè)和有效的靶向治療。有文獻(xiàn)報(bào)道在磁性納米顆粒表面連接魚(yú)精蛋白抗體后，細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該磁性納米顆粒可靶向卵巢癌細(xì)胞，用于卵巢癌早期靶向診斷和治療研究[19]。目前分子影像學(xué)尚處于起步階段，還未成熟，且大部分研究均以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主[20-22]，其在人體應(yīng)用的可行性、敏感性、準(zhǔn)確性等還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。但是很多腫瘤在出現(xiàn)密度改變之前分子水平已發(fā)生明顯改變。因此，腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展使腫瘤的診斷更早期、更具特異性，從而極大的改變腫瘤的治療現(xiàn)狀，具有良好的發(fā)展前景。

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