周強(qiáng)，易興陽(yáng)，池麗芬

(瑞安市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 溫州 325200)

近年來(lái)，心腦血管疾病的發(fā)生率有著明顯的增高，其中許多病理生理方面的因素需要去探討。血小板白細(xì)胞聚集體（platelet-leukocyte aggregates，PLA）作為一種影響血栓形成的因素，近幾年逐漸引起國(guó)內(nèi)外心腦血管病專家的重視。研究PLA的發(fā)生機(jī)制有利于加深對(duì)疾病本身的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)疾病的診斷和治療，有利于對(duì)疾病本身的監(jiān)測(cè)，形成更深層次的疾病預(yù)警。

1 PLA的發(fā)生機(jī)制

研究表明，血小板和白細(xì)胞分別活化后，其表面的黏附分子增加，黏附分子通過(guò)配體相互結(jié)合和（或）通過(guò)纖維蛋白原在黏附分子之間的橋接作用形成PLA。血小板活化后，血小板膜表面的P-選擇素和糖蛋白（GP）IIb/IIIa的表達(dá)增加。P-選擇素即CD62P，是一種跨膜糖蛋白，主要存在于活化血小板的α顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體(Weibel-Palade body，WPB)，伴隨著血小板活化，P-選擇素迅速定位于活化血小板的表面。 P-選擇素糖蛋白受體-1(P-selectin glycoprotein ligand-1， PSGL-1)，也是一種跨膜糖蛋白，其作為P-選擇素的結(jié)合配體，幾乎表達(dá)于所有白細(xì)胞的表面。 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，PSGL-1是唯一與P-選擇素具有高親和力的配體，且抗PSGL-1單克隆抗體可以完全阻斷血流狀態(tài)下白細(xì)胞在表達(dá)P-選擇素細(xì)胞上的滾動(dòng)以及靜止?fàn)顟B(tài)下白細(xì)胞與表達(dá)P-選擇素細(xì)胞的黏附[3]?；罨“蹇梢酝ㄟ^(guò)表面的P-選擇素和白細(xì)胞表面的PSGL-1結(jié)合形成PLA。此外，白細(xì)胞表面的黏附受體Mac-1（CD11b/CD18）和血小板表面的GPIIb/IIIa分別與纖維蛋白原形成橋接作用，從而也形成PLA[4]。已有臨床研究表明，PLA尤其是血小板-單核細(xì)胞聚集體(platelet monocyte aggregates， PMA)可以作為評(píng)價(jià)血小板活化的指標(biāo)。Michelson等[1，5]的研究表明，PMA在評(píng)價(jià)血小板活化方面與P-選擇素相比是一種更加敏感的指標(biāo)，且PMA目前在臨床上已經(jīng)成為急性冠脈綜合征和冠脈介入手術(shù)抗血小板治療中的新興研究靶點(diǎn)[2]。

2 PLA形成的影響因素

多年臨床及病理研究發(fā)現(xiàn)，PLA的形成并非由單一因素決定，而是受多種因素的影響。

2.1 情緒、應(yīng)激及高強(qiáng)度鍛煉對(duì)PLA的影響 研究表明，情緒過(guò)分激動(dòng)、精神壓力過(guò)大及高強(qiáng)度鍛煉對(duì)有基礎(chǔ)疾病的患者而言可能會(huì)使病情惡化，特別是那些有著心腦血管疾病的患者。 Strike等[6]的研究證實(shí)，在排除了年齡、體重指數(shù)、吸煙水平及藥物治療的不同等帶來(lái)的影響之后，情緒激發(fā)組與對(duì)照組相比，PMA、血小板淋巴細(xì)胞聚集體（platelet lymphocyte aggregates，PLyA）以及血小板中性粒細(xì)胞聚集體(platelet neutrophil aggregates，PNA)的形成有明顯的增加，尤其是PMA的增加更加明顯；同時(shí)還證實(shí)患者體內(nèi)PLA的增加越明顯，越容易誘發(fā)冠脈疾病的發(fā)生。此外 Strike等[7]及Brydon等[8]人的研究也發(fā)現(xiàn)，血小板活化會(huì)增加應(yīng)激誘發(fā)的冠脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)。總體研究表明情緒誘發(fā)可能使得有著基礎(chǔ)疾病的患者罹患心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)Hilberg等[9]研究還發(fā)現(xiàn)，隨著患者身體鍛煉強(qiáng)度的增加，其體內(nèi)PLA的形成概率將會(huì)增加，而通過(guò)服用阿司匹林僅能起到有限的保護(hù)作用。

2.2 維生素對(duì)PLA的影響 一些研究表明，吸煙可以誘導(dǎo)患者循環(huán)血液中白細(xì)胞的募集和黏附到內(nèi)皮細(xì)胞從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、肺氣腫并加速動(dòng)脈的硬化。維生素C作為一種抗氧化劑，可以降低吸煙患者體內(nèi)過(guò)高的血小板活化狀態(tài)。來(lái)自Lehr等[10]的研究表明，通過(guò)飲食中添加抗氧化劑維生素C可以抑制白細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞，從而抑制血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）及其類似物的形成，降低血小板白細(xì)胞聚集體的形成。同樣Lehr等[11]的研究還表明，維生素C能夠完全抑制低密度脂蛋白誘導(dǎo)的PLA的形成，但對(duì)于抑制白細(xì)胞滾動(dòng)到微血管內(nèi)皮不起作用。此外，有關(guān)維生素其他方面的研究指出，維生素E可以抑制P-選擇素在人體血小板上的表達(dá)，減弱PLA的形成，其具體作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制血小板蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.3 感染對(duì)PLA的影響 據(jù)有關(guān)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，在急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的患者中，血小板的活性明顯升高。Zeller等[12]人對(duì)58例中風(fēng)患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中21例有新近感染而另外37例無(wú)感染，同時(shí)選取58例正常人作為對(duì)照組進(jìn)行PLA和血小板活性的研究，最終證實(shí)在缺血性腦卒中的患者當(dāng)中，新近的感染會(huì)促進(jìn)PLA的形成，同時(shí)會(huì)加劇腦卒中嚴(yán)重性。因此，在臨床實(shí)踐中除對(duì)常見(jiàn)心腦血管危險(xiǎn)因素重視之外，也應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行積極預(yù)防院內(nèi)、外感染，降低心腦血管疾病患者的發(fā)病可能。

2.4 血脂對(duì)PLA的影響 據(jù)有關(guān)資料報(bào)道，高脂血癥會(huì)加重缺血再灌注后的微血管損傷，高脂血癥患者體內(nèi)PLA、PMA及PNA的水平均明顯高于正常人，并且一些血小板處于活化狀態(tài)。它們可以增加脂質(zhì)過(guò)氧化作用、細(xì)胞早期凋亡、PLA形成以及伴隨這一過(guò)程的血小板聚集。他汀類藥物可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能、增加內(nèi)皮NO的生物利用度并同時(shí)抑制過(guò)高的血小板活化[13]?？傊谂R床上應(yīng)積極治療高脂血癥，降低PLA水平，降低心腦血管疾病的發(fā)生危險(xiǎn)。

2.5 血糖對(duì)PLA的影響 糖尿病是目前危害人類健康的又一嚴(yán)重疾病，血糖的異常同時(shí)參與了血小板和白細(xì)胞功能紊亂。 Kaplar等[14]對(duì)90例糖尿病患者進(jìn)行血液中PLA定量研究，其中包括29例1型糖尿病患者和61例2型糖尿病患者及23例正常個(gè)體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)PLyA和PNA的增加數(shù)目與正常個(gè)體沒(méi)有明顯差異，而相比之下PMA的數(shù)目卻有明顯的增加，特別是在那些有糖尿病微血管病變并發(fā)癥的患者如糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病患者，PMA的增加更加明顯。Elalamy等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，PMA可以作為評(píng)價(jià)糖尿病微血管病變的敏感標(biāo)志物，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，胰島素治療的糖尿病患者，胰島素并不能明顯地抑制血小板表面P-選擇素的表達(dá)，同時(shí)對(duì)于抑制纖維蛋白原連接到單個(gè)的血小板上作用不大，相反胰島素會(huì)增加PLA的形成。

2.6 血壓對(duì)PLA的影響 眾多的研究表明，存在單一一種或者聯(lián)合兩種或幾種危險(xiǎn)因素會(huì)使得微血管在抵御缺血再灌注時(shí)的血管脆性增加，這種脆性的增加主要是由于擴(kuò)大的炎癥細(xì)胞的相互作用、內(nèi)皮細(xì)胞屏障的破壞以及脂質(zhì)的過(guò)氧化增加引起，因此長(zhǎng)期的高血壓將會(huì)導(dǎo)致血管的脆性增加。 Kurose等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，在正常血壓與長(zhǎng)期高血壓的人群中，白細(xì)胞黏附、定位和PLA的形成在缺血再灌注后均有明顯的增加，兩者之間沒(méi)有明顯的差異；但在白蛋白的漏出方面，長(zhǎng)期高血壓患者卻有明顯的增加，且這種增加的機(jī)制主要是通過(guò)白細(xì)胞CD18整合素和內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）相互作用形成的，因此減少蛋白的漏出，應(yīng)首先給予降血壓治療。至于長(zhǎng)期的高血壓是否會(huì)影響PLA的形成，目前國(guó)內(nèi)外研究較少，還有待于進(jìn)一步的深層探討。

2.7 其他 沒(méi)食子酸，又名3，4，5-三羥基苯甲酸，是一種多酚類抗氧化劑，普遍存在于紅酒當(dāng)中。來(lái)自Appeldoorn等[17]臨床研究發(fā)現(xiàn)，生存在地中海區(qū)域的人群，雖然有高脂肪攝入，但其心腦血管病發(fā)病率卻處于一種較低趨勢(shì)，這主要?dú)w功于沒(méi)食子酸的作用，因?yàn)楫?dāng)?shù)鼐用耧嬘眉t酒量要高于一般人群。沒(méi)食子酸與血小板表面的P-選擇素有著高親和力，通過(guò)黏附和拮抗P-選擇素來(lái)調(diào)節(jié)P-選擇素的活性，干預(yù)其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈硬化，干預(yù)炎癥病理和血小板的活化。

Wacker等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚可以抑制血小板表面P-選擇素的表達(dá)，同時(shí)降低ADP誘導(dǎo)的PLA的形成，因此可以用來(lái)對(duì)抗血栓性炎癥反應(yīng)。

Shigematsu等[19]的研究表明，低濃度緩激肽可以增加紅細(xì)胞的黏滯度而不影響白細(xì)胞的黏附；相反，高濃度緩激肽會(huì)降低紅細(xì)胞黏度，同時(shí)增加PLA的形成并誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附到毛細(xì)血管后微靜脈，因此合理控制緩激肽的濃度至關(guān)重要。

3 抗血小板藥物在臨床應(yīng)用中對(duì)PLA的影響

抗血小板藥物廣泛用于心腦血管病的防治。阿司匹林作為一種有效的抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管事件的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，其通過(guò)不可逆地乙?；舅酑OX-1活性部位的529位絲氨酸， 阻止花生四烯酸與其乙酰化位點(diǎn)相結(jié)合， 抑制血栓素A2(thromboxaneA2， TXA2)合成， 發(fā)揮抗血小板聚集作用。然而Serebruany等[20]進(jìn)行了阿司匹林對(duì)PLA形成影響的研究，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，阿司匹林只是抑制了TXA2途徑引起的血小板活化，而不能抑制其他途徑，如凝血酶、PAF和ADP等誘導(dǎo)的血小板活化，不能減少血小板表面P-選擇素和白細(xì)胞表面CD11B的表達(dá)因此不能抑制PLA的形成。Klinkhardt等[21]的研究表明氯吡格雷或加用阿司匹林在治療動(dòng)脈硬化患者方面可以明顯降低PLA的形成，尤其是PMA的形成，同時(shí)下調(diào)單核細(xì)胞MAC-1的表達(dá)；相反單用阿司匹林組及不治療組PLA卻明顯增加。Serebruany等[22]及Perneby等[23]的研究表明在新發(fā)腦卒中、心肌缺血患者中，阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)用可以明顯地抑制由ADP、凝血酵素和膠原誘導(dǎo)的血小板的活化，進(jìn)而降低了PLA的形成。GPIIb/IIIa拮抗劑如阿昔單抗、依替巴肽對(duì)PLA的形成也有一定的影響Palmerini等[24]的研究表明，冠脈血管成形術(shù)的患者短期內(nèi)應(yīng)用阿昔單抗治療可以降低PLA的形成，但同時(shí)也增強(qiáng)了P-選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附到膠原和血小板表面的von Willebrand 因子，因此較長(zhǎng)時(shí)間的阿昔單抗治療不但不能減少反而會(huì)增加PLA的形成。同時(shí)Lee等[25]的研究證實(shí)，依替巴肽通過(guò)抑制血小板聚集、減少可溶性CD49L和改變血漿中炎癥介質(zhì)的水平，可以使鏈狀紅細(xì)胞貧血的患者受益。其他方面如Gurbel等[26]的研究證實(shí)在冠脈疾病中依替巴肽可以快速地抑制血小板的聚集并降低GPIIb/IIIa的活性，但是同時(shí)也證實(shí)PLA的增加會(huì)導(dǎo)致微血管的閉塞。目前其他抗血小板藥物，如磷酸二酯酶抑制劑雙密達(dá)膜等對(duì)PLA形成的影響臨床報(bào)道的不多。Weyrich等[27]研究表明雙密達(dá)膜可以通過(guò)作用于PLA上特殊的靶點(diǎn)來(lái)抑制其基因的表達(dá)，從而阻止PLA的形成。但也有報(bào)道表明，單用雙密達(dá)膜對(duì)PLA的形成沒(méi)有影響，而合用阿司匹林可以明顯地減少PLA的形成[28]?？傊?，目前對(duì)抗血小板活化的藥物對(duì)PLA形成的影響還有待于進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)

綜上所述，隨著近幾年來(lái)對(duì)血小板及PLA的深入研究，在臨床中理解PLA的發(fā)生機(jī)制，注意誘發(fā)PLA升高的影響因素，并將其影響因素深入應(yīng)用到臨床，同時(shí)選擇合適的抗血小板活化藥物，對(duì)于心腦血管疾病的預(yù)防與治療具有深遠(yuǎn)的意義。同時(shí)PLA尤其是PMA的形成已經(jīng)成為影響心腦血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在以后深入的研究中應(yīng)該引起廣大心腦血管研究者的高度重視。此外PMA已經(jīng)成為評(píng)價(jià)血小板活化更加敏感的指標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行深入研究將會(huì)大大有助于更好地指導(dǎo)臨床心腦血管病的治療?？傊芯縋LA無(wú)論在疾病的預(yù)防還是臨床治療都具有深遠(yuǎn)的意義，是心腦血管疾病一個(gè)具有重要應(yīng)用價(jià)值的研究方向。

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