楊麗娟，沈飛霞，鄭景晨，章海凌，倪連松

(溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325000)

自1891年Von Recklinghausen報(bào)道了1例甲亢患者發(fā)生多處骨折，甲狀腺激素和骨骼之間的關(guān)系第一次被提出以來，人們對(duì)這兩者之間關(guān)系的關(guān)注日益增多。到目前為止，甲亢引起的骨骼臨床結(jié)局已經(jīng)比較清楚，但是對(duì)骨密度的可逆性問題還不是很清楚；雖然有許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)骨密度隨著甲狀腺功能的恢復(fù)而得到改善，但是對(duì)改善的程度和所需要的時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議；同時(shí)目前對(duì)甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或者骨量減少的處理，還沒有明確的定論，所以甲亢患者的骨量在甲亢得到控制后是否能自行恢復(fù)至正常，對(duì)其處理也有著重要的指導(dǎo)意義。本研究通過對(duì)甲亢患者治療后不同階段骨密度的評(píng)估，初步了解甲亢性骨量減少或者骨質(zhì)疏松的可逆性問題。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 我院門診根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清甲狀腺功能被診斷為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的50例絕經(jīng)前女性和50歲以下男性患者，所有患者接受抗甲狀腺藥物的治療（包括甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶）。根據(jù)從甲亢診斷和治療開始到骨密度測(cè)量間隔的時(shí)間，分為A組：≤3個(gè)月；B組：3～12個(gè)月；C組：＞12個(gè)月，D組：健康對(duì)照組。四組的年齡、性別、BMI差異無顯著性； B、C兩組之間的甲狀腺功能差異無顯著性，A組的TSH明顯較B、C兩組下降，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4明顯較B、C兩組升高；三組甲亢患者的病程分別為1個(gè)月、6個(gè)月、38.5個(gè)月（見表1）。排除可能引起低骨量的原因，如甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥、長(zhǎng)期使用激素治療、VitD缺乏及因骨質(zhì)疏松已使用二膦酸鹽治療者。對(duì)患者和對(duì)照組進(jìn)行系統(tǒng)的問卷調(diào)查，所有患者無酗酒史、無經(jīng)常飲用咖啡史，吸煙<20支/d，沒有肝腎疾病和其他系統(tǒng)慢性疾病史，沒有骨折史，否認(rèn)家族中有骨質(zhì)疏松癥病史，女性患者月經(jīng)均正常，既往使用過鈣劑者不排除。

表1 患者的臨床資料比較

1.2 研究方法 患者行SXA，TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4檢查，如有骨質(zhì)疏松或者骨量減少者行血Ca，P，PTH檢查排除其他骨質(zhì)疏松繼發(fā)性因素。骨密度測(cè)量采用美國(guó)NORLRAND公司的單能X線骨吸收儀，型號(hào)為500A051，序列號(hào)為3421，測(cè)量跟骨，BMC單位為g/cm2，因所選病人為絕經(jīng)前女性和年輕男性，且為了減少年齡、性別、種族等因素對(duì)BMC的影響，BMC測(cè)量值用Z值表示。血清TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4的測(cè)定采用美國(guó)雅培2000i化學(xué)免疫發(fā)光儀，美國(guó)雅培2000i原裝進(jìn)口試劑，TSH批號(hào)為60931JN00J，F(xiàn)T3批號(hào)為61926JN00G，F(xiàn)T4批號(hào)為57127M100G。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 正態(tài)分布且方差齊，用單因素方差分析，兩兩比較用LSD；非正態(tài)分布且方差不齊，用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較用Nemenyi法；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。本研究中因TSH、FT3、FT4為非正態(tài)分布的計(jì)量資料，與Z值的相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 甲亢治療后三個(gè)不同階段及對(duì)照組的骨密度比較 B組與A組比較，骨密度沒有明顯改善（P＞0.05）；C組較A、B兩組的骨密度有明顯升高（P＜0.01）；D組與C組之間差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

表2 甲亢患者甲狀腺功能與骨密度(Z值）的相關(guān)性

2.2 甲亢治療后三個(gè)不同階段的骨密度與甲功進(jìn)行直線相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)不管是甲亢未控制者，還是甲亢已控制者，兩者均沒有相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

表3 甲亢治療后不同階段骨密度和甲狀腺功能的相關(guān)性(r值）

3 討論

目前對(duì)甲亢患者治療后骨密度恢復(fù)的程度和需要的時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議。近年來，有學(xué)者報(bào)道甲亢治療1年后[1]、甲功正常7個(gè)月[2]骨密度較治療前（或甲亢活動(dòng)期）上升，但與配比的健康對(duì)照人群相比，仍然偏低。之前也有學(xué)者通過對(duì)甲亢治療后的骨代謝觀察發(fā)現(xiàn)，治療后骨吸收的生化指標(biāo)快速下降，骨形成指標(biāo)在治療初升高，在治療后恢復(fù)至正常，但在治療的第1個(gè)月，這樣的變化有限[3]。Amato1等[1]報(bào)道甲亢患者予MMI治療12個(gè)月后骨密度較治療前明顯上升，但較健康人群偏低，OPG、I型膠原C端肽、骨源性堿性磷酸酶治療前升高，甲狀腺毒性結(jié)節(jié)患者治療6個(gè)月后有所下降，Graves病患者較前無變化，12個(gè)月后均下降，與健康人群無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而Karga[4]研究提出甲亢治療后3年以上，Z值接近0，與既往無甲亢病史的人群比差異無顯著性，而且與發(fā)病的年齡無關(guān)。本研究對(duì)性別、年齡、體重指數(shù)經(jīng)過配比后，用單能X線比較甲亢治療后不同階段的骨密度，判斷予抗甲狀腺藥物治療后骨量的恢復(fù)情況。在假設(shè)甲亢患者在患甲亢之前的骨密度都是正常的，甲亢控制者在治療前的骨量與甲亢活動(dòng)期患者的骨量相似的情況下，根據(jù)本研究，我們可以認(rèn)為甲亢治療12個(gè)月以上（中位數(shù)38.5個(gè)月）骨密度較甲亢未控制者有明顯上升，且與健康人群無差別，但在甲狀腺功能恢復(fù)早期骨密度與未控制者相比無明顯變化。本研究及以上學(xué)者的研究均表明，在治療12個(gè)月以后，患者骨密度隨著甲亢的控制，可以得到改善，治療3年以上可恢復(fù)至正常人水平，但是骨折的風(fēng)險(xiǎn)是否與無甲亢病史的健康人群無差別，目前還不能得出結(jié)論。

骨量只是判斷骨折風(fēng)險(xiǎn)的其中一個(gè)因素，并不能預(yù)測(cè)骨質(zhì)量。有組織形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者骨量的丟失是不可逆的[5]。2005年一項(xiàng)124655人數(shù)的大型研究表明診斷為甲亢的患者5年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。至于甲亢是否會(huì)長(zhǎng)期使骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，仍需要進(jìn)一步的流行病學(xué)調(diào)查以及對(duì)骨微結(jié)構(gòu)的研究來明確。

在本研究中表3提示，不管是甲亢活動(dòng)期，還是甲亢控制期，Z值與甲功均無相關(guān)性。而國(guó)內(nèi)袁中滿等[7]報(bào)道甲亢嚴(yán)重性是骨密度變化的敏感指標(biāo)，TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4與骨密度呈負(fù)相關(guān)，可能與本研究的樣本量過小有關(guān)。但是國(guó)外Wakasugi等[8]報(bào)道說甲亢患者骨量的變化不僅僅與甲狀腺激素本身有關(guān)，還與免疫機(jī)制有關(guān)。Ban等[9]曾報(bào)道甲亢引起的骨量的變化可能與VDR-Fokl多態(tài)性有關(guān)，提示了甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少可能并不是單純與甲狀腺激素的水平有關(guān)。

綜上所述，甲亢患者經(jīng)甲狀腺藥物治療后，骨密度可得到一定的改善。因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療甲亢，使骨密度恢復(fù)至正常，對(duì)減少將來骨折的風(fēng)險(xiǎn)有著非常重要的作用。同時(shí)，目前雖然對(duì)甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少的治療已有不少研究，如有研究表明甲亢大鼠給予雙磷酸鹽治療[10]，甲亢患者服阿倫膦酸鹽[11]及骨鈣素[12]治療均顯示能提高骨密度，補(bǔ)充鈣劑、1，25-(OH)2D3對(duì)甲亢患者或伴有甲旁亢的患者有益[13]，但是目前對(duì)其治療仍然有爭(zhēng)議，國(guó)際上也還沒有提出明確的指南。而甲亢患者骨改變（包括骨量、骨微結(jié)構(gòu)）的可逆性問題，對(duì)甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或者骨量減少是否需要積極治療有著重要的指導(dǎo)意義，我們需要做進(jìn)一步的研究來評(píng)估甲亢患者將來骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

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