于東明

（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院急診科，北京 100050）

消化道出血（GIH）是重癥顱腦損傷和急性冠脈綜合征（ACS）的常見并發(fā)癥[1]，有證據(jù)表明，合并消化道出血的危重患者死亡率顯著增加[2]。盡管臨床上經(jīng)常采用抑酸劑預防急性腦卒中后消化道出血，但是關于急性腦卒中患者消化道出血并發(fā)癥的發(fā)生率和與轉(zhuǎn)歸關系的研究尚不多見。本文回顧了近期完成的一些研究成果，對應激性消化道出血的發(fā)病機制、病理生理和預防性用藥進行了探討。

1 流行病學

1994年，Wijdicks等[3]復習了Saint Marys醫(yī)院8年16612例卒中住院患者病歷，僅17例有明確的消化道出血診斷，所有GIH均是在入院2周內(nèi)出現(xiàn)，其中14例由胃鏡證實，1例出現(xiàn)休克和心跳驟停。另一項回顧性研究報道卒中合并消化道出血的發(fā)病率為3%（18/607）[4]，半數(shù)為嚴重出血[SBP＜100 mm Hg和（或）血色素降低＞2 g/L]，在18例合并消化道出血患者中，有10例死亡，其中3例被認為與GIH相關。來自加拿大的數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中患者中，消化道出血發(fā)生率為1.5%，有1/3需要輸血治療[5]。Hsu等[6-7]報道，在臺灣地區(qū)，缺血性卒中合并消化道出血的發(fā)病率為7.8%，這一組的死亡率為18.1%，遠高于無出血并發(fā)癥的患者（2.2%）。另據(jù)文獻報道，GIH在急性卒中患者中的總體發(fā)病率為12.1%，其中，缺血性卒中為4.6%，腦出血為30%，蛛網(wǎng)膜下腔出血為8.3%[8]。

上述研究均為回顧性分析，Wijdicks等[3]依據(jù)出院時ICD9（International Classification of Diseases 9th Revision）系統(tǒng)的診斷，并除外了肝硬變、抗凝治療和酗酒史等病例，因而可能嚴重低估了卒中后GIH的發(fā)病率。Davenport等[4]進行單中心的研究，納入了除蛛網(wǎng)膜下腔出血外的所有急性卒中患者，GIH發(fā)病率高于加拿大卒中網(wǎng)的登記數(shù)據(jù)[5]，而后者只觀察了缺血性卒中。Hsu等[6]和劉柳等[7]發(fā)現(xiàn)，亞裔卒中后GIH發(fā)病率遠高于西方人種。因為不是前瞻性設計，幾組數(shù)據(jù)間缺乏可比性，GIH是否存在人種差異，尚無確切的證據(jù)。由于設計上的缺陷，以上研究不同程度上均有病例的遺漏，或許未能切實地反映實際情況。但總體上看，GIH，尤其是嚴重GIH，在急性卒中患者中似乎并不普遍。

依據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，合并GIH的急性卒中患者的死亡率和致殘率遠高于未合并GIH的患者。在O'Donnell等[5]的研究中，急性缺血性卒中合并GIH的出院死亡和嚴重殘疾風險增加了 3 倍（OR=3.3，95%CI 1.9～5.8），6 個月死亡也明顯增加 （OR=1.5，95%CI 1.1～2.0）。 然而目前的資料尚不能確定GIH與不良預后存在直接的因果關系。影響卒中轉(zhuǎn)歸的因素是復雜的，各項研究中，合并GIH的患者往往病情更重，基礎情況更差，這給數(shù)據(jù)的分析帶來了困難；但因GIH而停用抗凝和抗血小板治療以及因嚴重失血導致循環(huán)障礙和氧輸送能力下降，無疑會惡化原發(fā)疾病。

2 發(fā)病機制

卒中后GIH的發(fā)病機制尚不完全清楚。Cushing[8]報道腦腫瘤術后患者經(jīng)常出現(xiàn)繼發(fā)性消化道潰瘍、穿孔和出血。胃鏡證實，顱腦損傷患者在24 h內(nèi)即出現(xiàn)胃腸黏膜損傷，其中17%存在臨床可見的出血[1]。應激可能是卒中后消化道出血的主要機制。除此之外，幕下腦損傷，迷走神經(jīng)失去拮抗，胃酸和胃蛋白酶分泌增多[9]；交感過度興奮，兒茶酚胺釋放，內(nèi)臟黏膜缺血[10]；胃排空延遲[11]、膿毒癥[12]以及NSAID類藥物應用等均可能在GIH的發(fā)生及發(fā)展中起到作用。總之，黏膜保護機制和損傷因素的失衡是導致應激相關性黏膜損傷（SRMD）的根本原因。與潰瘍病相比，SRMD進展迅速，往往多發(fā)，潰瘍面更深，且缺乏臨床癥狀。有關的病理資料很少，在Hsu等[6]的研究中，37個接受了胃鏡檢查的合并消化道出血的患者中，食道潰瘍占23.5%；胃潰瘍占44.1%；十二指腸潰瘍占29.4%，超過一半的患者為多發(fā)病變；但是這些數(shù)據(jù)不包括重癥和意識障礙的患者，因為這類患者不能耐受或被認為已沒有必要再做胃鏡。

較為一致的觀點認為，高齡、意識障礙、病變部位和損傷程度、肝腎功能不全、感染、機械通氣、類固醇和抗凝或抗血小板藥物應用、既往消化道潰瘍史為卒中后GIH的獨立危險因素[4-6]。危險因素越多，出血的可能性越大，具有3個以上危險因素的患者，GIH發(fā)生率可高達60%[6]。

3 預防性治療

辨別GIH高危人群的價值在于制訂預防性治療策略，有證據(jù)表明，維持胃內(nèi)pH≥4可使胃蛋白酶失活，減少H+向胃黏膜回滲[13]。盡管升高胃內(nèi)pH值是否可以降低GIH的風險從未被確切地證實，對高危人群預防性使用抗酸或抑酸藥物[14]仍然是當前的共識。關于抑酸劑和黏膜保護劑在預防危重病患者應激性潰瘍出血的研究結果相互矛盾。一項薈萃分析顯示患者可從預防性用藥中獲益，但多數(shù)臨床試驗沒有取得陽性結果[15-20]。目前已知唯一的利用雷尼替丁和硫糖鋁預防急性腦出血后GIH的隨機對照研究由Misra等[19]于2005年完成，共觀察了141例腦出血患者，均為重癥，隨機分為雷尼替丁組、硫糖鋁組和安慰劑對照組，GIH發(fā)病率分別為11.1%、14.3%和23.4%，但差異無統(tǒng)計學意義；死亡率為11.1%、24.5%和27.7%，雷尼替丁組顯著低于其他組（P＜0.05）；感染發(fā)生率分別為4.4%、10.2%和10.6%。筆者分析患者早期死亡原因多為腦疝，晚期死亡則與感染和栓塞有關，雷尼替丁組死亡率低，源于這組患者腦出血量較小。上述實驗結果與共識之間存在著差距，但就此得出預防性用藥無效的結論為時尚早，現(xiàn)有的文獻多為小樣本、單中心的研究，由于事件本身發(fā)生率不高，難以避免抽樣誤差導致的結果偏移，在Misra等[19]的研究中，預防性用藥組GIH發(fā)生率下降了近1倍，雖然統(tǒng)計學為陰性，但仍能觀察到兩者的分離趨勢。

抑酸劑的不良反應，尤其是感染機會的增加是被普遍關注的問題。這些副作用會抵消預防性用藥可能帶來的益處。有學者認為H2受體阻滯劑可減少胃黏液分泌且不能抑制迷走神經(jīng)介導的泌酸[20]作用；黏膜保護劑的效果易受藥物和胃腸內(nèi)營養(yǎng)的干擾；而質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）可能誘發(fā)腎小球腎炎。盡管胃酸是導致SRMD的關鍵因素，但從另一個角度看，胃內(nèi)的酸性環(huán)境是非特異性的防護機制，多數(shù)病原微生物在pH≤4的胃液中被滅活，隨著pH值的增高，這種作用減弱或消失。Robert等[21]報道，服用PPIs和H2受體阻滯劑的門診患者，社區(qū)獲得性肺炎的患病風險分別增加1.89倍和1.63倍。然而，危重病患者預防性用藥是否使增加感染率仍存在爭議。2000年的一項薈萃分析統(tǒng)計了3個雷尼替丁和2個硫糖鋁的隨機對照研究，與安慰劑相比，兩者均不增加院內(nèi)肺炎的發(fā)生率（OR=0.98，95%CI 0.56～1.72，P=0.94 和 OR=2.11，95%CI 0.84～5.65，P=0.10）[22]。 令人疑惑的是，在這項分析中納入的另外8個雷尼替丁與硫糖鋁對照研究中，雷尼替丁組肺炎風險顯著增加（OR=1.37，95%CI 1.07～1.70，P=0.012），筆者對此的解釋是后者樣本量更大，因而統(tǒng)計權重較高[22]。還有一些資料表明，接受抑酸劑預防GIH的危重患者，呼吸機相關性肺炎的發(fā)生機會增加[23-24]。

比較不同種類抑酸劑和堿性抗酸藥物的療效和安全性研究結果同樣自相矛盾。較早的薈萃分析顯示，硫糖鋁在預防GIH方面與H2受體拮抗劑和堿性抗酸藥沒有差異，但可降低病死率和感染率[25]。這個結論得到了Prod'hom等[26]的研究結果的支持；而一項觀察了1 200名機械通氣超過48 h的危重患者的雙盲、隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，雷尼替丁組上消化道出血發(fā)生率顯著低于硫糖鋁組（1.7%vs 3.8%，P=0.02），ICU停留時間、死亡率和感染發(fā)生率則沒有差異[27]。有關PPIs預防GIH的研究不多，理論上，PPIs可以更有效地抑制胃酸的分泌，維持胃內(nèi)pH≥4的時間更長，依從性更好，且不產(chǎn)生耐受現(xiàn)象[28]。Phillips等[29]發(fā)現(xiàn)對危重患者，PPIs的抑酸作用強于H2受體阻滯劑，但臨床試驗并沒有證實PPIs在改善預后方面存在優(yōu)勢[30]。晚近的一項回顧性研究統(tǒng)計了834例心胸手術后接受抑酸劑預防GIH的病例，其中377例使用泮托拉唑，457例采用雷尼替丁[31]。出血事件兩組間沒有差異（0.8%vs 0.2%，P=0.33），院內(nèi)感染率泮托拉唑組顯著高于雷尼替丁組（9.3%vs 1.5%，OR=2.7，95%CI 1.1～6.7，P=0.034）。由于是回顧性研究，兩組間的基礎數(shù)據(jù)如年齡、病情、ICU停留時間和呼吸機應用時間并不匹配，而且觀察的是心胸外科術后病例，不能說明其他人群的應用效果。

4 總結

急性卒中后應激性潰瘍出血，尤其是嚴重出血關乎患者的預后，其發(fā)生率如何還沒有確切的數(shù)據(jù)可以依據(jù)，預防性治療效果也缺乏有力的證據(jù)支持。此外，如果進行預防性治療，給藥時機、選用何種藥物和劑量以及治療療程也沒有一致的方案?；卮疬@些問題的唯一方法是設計適當規(guī)模的隨機、安慰劑對照研究。然而，由于權威觀點傾向于預防性用藥，使得這類研究不可避免地會遇到倫理學問題，因為安慰劑對照組理論上存在GIH增加的風險。在新的證據(jù)出現(xiàn)之前，臨床治療策略是要嚴格把握適應證，抗酸劑預防GIH并非絕對安全，只有GIH高危人群才可能從預防性干預中獲益；而對于低危患者，不推薦常規(guī)性預防。選用何種藥物開始經(jīng)驗性治療也無公認的答案，沒有哪一類藥物具有絕對的優(yōu)勢，相對來說，由于關于H2受體拮抗劑的研究較多，因而對其療效和不良反應更為熟悉，通常作為首選，而PPIs可為備選。

指南的建議代表了對現(xiàn)實問題的最新認識，但任何真理都是相對的并需要不斷地完善，因此不能將其作為教條。在具體的個案上，指南可能并無幫助，最終還是需要臨床醫(yī)生作出決斷?？傊?，GIH預防性治療是一把“雙刃劍”，需要充分考慮到可能的風險，根據(jù)實際情況，制訂個體化的方案，以保證患者利益的最大化。

[1]Kamada T,Fusumoto H,Kawno S,et al.Gastrointestinal bleeding following head injury.A clinical study of 433 cases[J].JTrauma,1997,17(1):44-47.

[2]Peura DA,Johnson LF.Cimetidine for prevention and treatment of gastrointestinal mucosal lesions in an intensive care unit[J].Ann Iut Med,1985,103(2):173-177.

[3]Wijdicks FM,Fulgham JR,Batt KP.Gastointestinal bleeding in stroke[J].Stroke,1994,25(11):2146-2148.

[4]Davenport RJ,Dennis MS,Warlow CP.Gastrointestina hemorrhage after acute stroke[J].Stroke,1996,27(3):421-424.

[5]O’Donnell MJ,Kppral MK,Fang J,et al.Gastrointestinal bleeding after acute ischemic stroke[J].Neurology,2008,71(2):645-655.

[6]Hsu HL,Lin YH,Huang YC,et al.Gastrointestinal hemorrhage after acute ischemic stroke and its risk factors in Asians [J].Eur Neurol,2009,62(4):212-218.

[7]劉柳,牛延良.腦卒中并發(fā)上消化道出血的臨床研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(4):51-53.

[8]Cushing H.Peptic ulcers and the interbrain [J].Surg Gynecol Obstet,1932,55:21-34.

[9]Lewis EA.Gastroduodenal ulceration and haemorrhage of neurogenic origin[J].Br JSurg,1973,60(4):279-283.

[10]Meyer JS,Stoica E,Pascu I,et al.Catecholamine concentrations in CSF and plasma of patients with cerebral infarction and haemorrhage[J].Brain,1973,96:277-288.

[11]Schaller BJ,Graf R,Jacobs AH.Pathophysiological changes of the gastrointestinal tract in ischemic stroke [J].Am J Gastrointerol,2006,101:1655-1665.

[12]Misra UK,Kalita J,Pandey S,et al.Predictors of gastrointestinal bleeding in acute intracerebral haemorrhage[J].Neurol Scien,2003,208:25-29.

[13]Mutla GM,Mutla A,Factor P.GI complications in patients receiving mechanical ventilation[J].Chest,2001,11(8):1222-1241.

[14]Tryba M,Cook D.Current guidelines on stress ulcer prophylaxis[J].Drugs,1997,54:581-596.

[15]Messori A,Trippoli S,Viani M,et al.Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer:meta analysis of randomized controlled trial[J].Br Med J,2000,32(4):1103-1106.

[16]Apte NM,Karnard DR,Medheakar TP,et al.Gastric colonization and pneumonia in intubated critically ill patients receiving stress ulcer prophylaxis:a randomized controlled trial[J].Crit Care Med，1992,20(5):590-593.

[17]Metz CA,Livingston DH,Smith JS,et al.Impact of multiple risk factors and ranitidine prophylaxis on the development of stress-related upper gastrointestinal bleeding:a prospective,multicenter,doubleblind,randomized trial[J].Crit Care Med,1993,21(12):1844-1849.

[18]Ruiz-Santana S,Ortiz E,Gonzalez B,et al.Stress-induced gastroduodenal lesions and total parenteral nutrition in critically ill patients:frequency,complications,and the value of prophylactic treatment:a prospective,randomized study[J].Crit Care Med,1991,19(2):887-891.

[19]Misra UK,Kalita J,Pandey S,et al.Arandomized placebo controlled trial of ranitidine versus sucralfate in patients with spontaneous intracerebral hemorrgage for prevention of gastric hemorrhage [J].J Neurol Scien,2005,239(6):5-10.

[20]Tryba M,Cook D.Current guidelines on stress ulcer prophylaxis[J].Drugs,1997,54:581-596.

[21]Robert J,Miriam C,Robert-Jan,et al.Risk of community-acquired pneumoniaand useof gastric acid-suppressivedrugs[J].JAMA,2004,292(16):1955-1960.

[22]Messori A,Trippoli S,Vaiani,M,et al.Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer:meta-analysis of randomised controlled trials [J].BMJ,2000,321:1103-1110.

[23]Cook DJ,Reeve BK,Guyatt GH,et al.Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients.Resolvingdiscordant meta-analyses[J].JAMA,1996,284(4):308-314.

[24]Trofe J,Peterson AM.The role of H2-receptor antagonists in the pathogenesis of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients[J].Pharmacotherapy,1998,18(4):808-815.

[25]Tryba M.Sucralfate versus antacids or H2-antagonists for stress ulcer prophylaxis:a meta-analysis on efficacy and pneumonia rate [J].Crit Care Med,1991,19(7):942-949.

[26]Prod'hom G,Leuenberger P,Koerfer J,et al.Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid,ranitidine,or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer:a randomized controlled trial[J].Ann Intern Med,1994,120(8):653-662.

[27]Cook D,Guyatt G,Marshall JC,et al.A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding patients requiring mechanical ventilation[J].N Engl JMed,1998,338:791-797.

[28]Rose J,Robert M.Proton-pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in.critically ill patients[J].Ann Pharmacother,2002,36(12):1929-1937.

[29]Phillips JO,Metzler MH,Huckfeldt RE,et al.A multicenter,prospective,randomized clinical trial of continuous I.V.ranitidine vs.omeprazole suspension in the prophylaxis of stress ulcer prophylaxis[J].Crit Care Med,1998,26:A101.

[30]Kantorova I,Svoboda P,Scheer P,et al.Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients:a randomized controlled trial[J].Hepatogastroenterology,2004,51(57):757-761.

[31]Miano TA,Reichert MG,Houle TT,et al.Nosocomial pneumonia risk and stress ulcer prophylaxis:a comparison of pantoprazole versus ranitidine in cardiothoracic surgery patients[J].Chest,2009,136(2):440-447.