吳 億,彭侃夫,孫 巖

(第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院腎科,重慶400038)

目前,心血管事件是引起慢性腎病血液透析患者死亡最常見的原因。在慢性腎病患者體內血管內皮功能失調、血管平滑肌細胞增殖乃至動脈粥樣硬化十分常見,這些因素可能都參與了心血管病變的進展。由于傳統(tǒng)的危險因素已經(jīng)很難全面解釋慢性腎病患者心血管疾病的高發(fā)病率,因此,炎癥、氧化應激、胰島素等作為新的相關危險因素逐漸得到了人們的重視和深入研究[1]。脂肪組織具有內分泌活性,它能夠分泌多種具有生物活性的蛋白,這些脂肪因子不僅能夠調節(jié)體質量和代謝平衡,而且與胰島素抵抗、血脂水平、內皮功能、炎癥等密切相關[2]。因此,脂肪細胞因子很可能是慢性腎病患者心腦血管病變發(fā)生、發(fā)展的重要炎性遞質。

抵抗素(resistin)是一種富含半胱氨酸的分泌型蛋白[3]。人類抵抗素主要由白色脂肪組織分泌,是一種能作用于多種靶器官,功能廣泛的蛋白激素。抵抗素具有調節(jié)代謝、參與脂肪形成以及介導血管炎癥的作用。研究顯示,慢性腎臟疾病患者血清抵抗素水平較正常人群明顯升高,這可能與腎臟的排泄功能下降有關[4]。本研究目的在于探討終末期腎病維持性血液透析患者的血清抵抗素水平與動脈粥樣硬化相關參數(shù)——肱動脈血流介導性擴張(flow-mediated dilatation,FM D)活性及頸動脈內膜中層厚度(intimamedia thickness,IM T)的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2009年1～11月在本科血液凈化中心行血液透析的60例終末期腎病患者(病例組),診斷標準均符合國際腎臟病學會 K/DQOI指南,平均透析時間為(18±9)個月。在本院體檢中心隨機選取40例健康者(對照組)。病例篩選排除標準:冠心病、糖尿病、瓣膜性心臟病、外周血管疾病、有臨床意義的房室傳導阻滯、心房顫動或嚴重的心律失常、充血性心力衰竭、嚴重的高血壓(血壓大于210/130 mm H g)、痛風、活動性肝病、感染、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤患者以及口服避孕藥的婦女等。入選時,收集血液生化指標。所有入選者均在入院第2天清晨空腹抽取4 m L靜脈血注入非抗凝試管中,室溫靜置30m in后3 000 r/m in離心 10 m in,然后分離血清至 1.5 m L的EP管中凍存于-80℃冰箱待同批檢測。此后用抵抗素 ELISA試劑盒[康肽生物科技(北京)有限公司生產]對血清抵抗素水平進行測定,操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2 FMD活性檢測 患者取仰臥位,右上肢外展15°,在肘窩上2～5 cm行肱動脈二維超聲顯像,取直縱切面,在舒張末期測肱動脈內徑,取3個心動周期的平均值為基礎肱動脈內徑(D0)。之后,將血壓計袖帶置于肱動脈遠端,加壓至 250 mm H g,保持5m in,迅速將袖帶放氣,在放氣后60～90 s內測肱動脈最大內徑(D1),以加壓前后肱動脈內徑的變化率作為評價內皮依賴性血管舒張功能指標,即FMD活性,其公式是:FMD=△D1%=(D1-D0)/D0×100%。在整個試驗過程中,超聲探頭始終處于同一個位置。

1.3 頸動脈IMT檢測 入選后在本院超聲科心臟彩超室進行頸動脈IM T測量。測量儀器為美國HP-5500超聲診斷儀。所有受試者均由同一名超聲醫(yī)生進行檢查。檢查前受試者休息至少15m in,取仰臥位,雙肩墊枕,頭頸部盡量仰伸,頭轉向對側。自頸動脈起始處縱向掃查,依次探測雙側頸總動脈、頸總動脈分叉、頸內動脈顱外段和頸外動脈。檢測指標包括頸動脈內徑、流速、IM T及有無斑塊形成等。以頸動脈分叉處為參照,向頸總動脈的方向1 cm處為頸總動脈IMT的測量部位,向頸內動脈的方向1 cm處為頸內動脈IM T的測量部位,向頸外動脈的方向1 cm處為頸外動脈IM T的測量部位。取每個部位測量值的平均值,然后取6個平均值的平均值,即為該患者的IM T。在心室舒張末期(心電圖R波頂端)測量IM T。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS15.0統(tǒng)計軟件對結果進行處理。計量資料的比較使用非配對t檢驗。2個連續(xù)變量間的簡單相關分析使用Pearson相關分析。

2 結 果

病例組與對照組比較,病例組血清抵抗素水平、頸動脈IM T均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(分別為t=-2.179,P=0.011;t=-2.838,P=0.006),病例組FMD活性較對照組顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.012,P=0.003),其余臨床指標間的差異無統(tǒng)計學意義,見表1。相關分析結果顯示,病例組血清抵抗素水平與頸動脈IM T呈顯著正相關(r=0.278,P=0.017),與FMD活性呈負相關(r=-0.504,P=0.001),見表2。

表1 病例組與對照組各參數(shù)檢查結果比較(±s)

表1 病例組與對照組各參數(shù)檢查結果比較(±s)

與對照組比較,*:P＜0.05。

項目 對照組(n=40)病例組(n=60) P年齡(歲) 42.2±10.3 41.7±11.2 ＞0.1性別(男,%) 50 51 ＞0.1 BM I(kg/m2) 22.40±1.30 21.90±1.60 ＞0.1 SBP(mm Hg) 115.20±9.10 162.40±14.80 ＜0.001*FPG(mmol/L) 4.65±0.33 4.63±0.43 ＞0.1 TG(mmol/L) 2.57±0.22 2.76±0.62 ＞0.1 TCH(mmol/L) 4.85±0.70 4.91±0.67 ＞0.1 LDL-C(mmol/L) 2.87±0.33 2.96±0.45 ＞0.1 HDL-C(mmol/L) 1.52±0.37 1.48±0.35 ＞0.1 GFR(m L/min) 138.30±20.10 11.70±4.54 ＜0.001*抵抗素(ng/m L) 1.49±0.28 6.33±1.49 ＜0.05*FMD(%) 11.87±0.75 6.79±0.91 ＜0.01*IMT(mm) 0.52±0.03 0.64±0.05 ＜0.01*

表2 病例組血清抵抗素同各參數(shù)間的Pearson相關分析結果

3 討 論

近年來大量的研究顯示脂肪組織不僅是一個儲存脂肪的場所,而且具有重要的內分泌和免疫功能[2]。脂肪組織可分泌多種細胞因子,包括瘦素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PA I-1)、酰化刺激蛋白(ASP)、血管緊張素原、visfatin、脂聯(lián)素和抵抗素等。抵抗素是2001年發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子,它能誘導胰島素抵抗,是聯(lián)系肥胖與2型糖尿病的重要信號分子[3]。最近的研究表明它與炎癥及血管內皮功能失調密切相關[5]。抵抗素基因組序列的 5′、3′側翼區(qū)以及內含子中發(fā)現(xiàn)了核轉錄因子-κB(NF-κB)、增強子結合蛋白(C/EBP)、轉錄活化因子-6(STAT6)等多個炎癥相關轉錄因子的結合位點,提示該基因的表達可能受到這些轉錄因子調節(jié)。在動物模型體內,抵抗素可能通過NF-κB信號通路誘導炎癥的發(fā)生[6]。體外研究表明抵抗素能夠促進人血管平滑肌細胞和內皮細胞的增殖,并可誘導血管黏附分子表達,從而引起白細胞的組織浸潤[7]。研究還顯示抵抗素可通過下調內皮細胞內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達而降低內皮依賴或非依賴性血管舒張[8]。上述研究結果表明抵抗素很可能是聯(lián)系炎癥與心血管疾病的紐帶,并直接參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生。

最近的研究表明慢性腎病患者體內隨著腎小球濾過率(GFR)降低,血清抵抗素逐漸升高[9];而在血液透析患者體內血清抵抗素水平與炎癥標志物如超敏C-反應蛋白(hsCRP)、白細胞介素6(IL-6)、TNF-α、血管細胞黏附分子(VCAM)等呈顯著正相關[10-11]。抵抗素在終末期腎病血液透析患者中升高的原因可能有:(1)尿毒癥毒素、感染及透析本身的原因造成患者體內長期處于一種微炎癥狀態(tài),這種炎癥狀態(tài)可能直接導致了炎癥相關因子轉錄激活,從而誘導抵抗素的表達升高;(2)針對IgA腎病的研究發(fā)現(xiàn),血中抵抗素升高與GFR下降有關,但更多的研究則顯示抵抗素與殘余腎功能、透析器種類以及透析方式并無明顯關系[12]。盡管人們已經(jīng)認識到抵抗素與慢性腎病之間可能密切相關,但目前有關于此的研究報道甚少。

慢性腎病是動脈粥樣硬化主要危險因素之一,約60%的終末期腎病患者伴有動脈粥樣硬化。Relly等[5]證實抵抗素在血管炎癥和動脈粥樣硬化方面有一定的作用。抵抗素在血管內皮細胞中能夠誘導MCP-1和sVCAM-1的產生,而且,它還可通過下TNF受體相關因子-3而提高CD40配體的表達[13]。另有研究證實抵抗素能通過激活胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK 1/2)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信號轉導通路促進人主動脈平滑肌細胞增殖[7]。在人的頸動脈樣本也檢測到抵抗素的過度表達。Reilly等[5]報道,血清抵抗素水平和一些血管炎癥標志物(如可溶性TNF-α受體 2、IL-6和脂蛋白相關磷脂酶A 2)呈顯著的相關性。新近的一項研究揭示,給予藥物治療后的高血壓患者,在控制了年齡、性別、血脂、吸煙、糖尿病等因素后,血清抵抗素水平與頸動脈 IMT呈顯著的獨立相關性[14]。本課題中,病例組和對照組在年齡、性別、體質量指數(shù)、血糖、尿酸、血脂等指標無差別的前提下,病例組血清抵抗素水平明顯高于對照組。更重要的是,抵抗素與頸動脈IMT有顯著的正相關性,而與反映血管內皮功能的指標——FMD活性呈負相關,提示抵抗素很有可能誘發(fā)終末期腎病患者血管內皮功能失調,從而參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述,維持性血液透析患者的血清抵抗素水平顯著升高,且和肱動脈FMD活性及頸動脈IM T存在明顯的相關性,說明在慢性腎功能衰竭血液透析患者中,脂肪細胞因子也參與了動脈粥樣硬化的發(fā)展,為防治終末期腎病患者動脈粥樣硬化提供了新的思路。

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