張素梅

(長(zhǎng)春市兒童醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春130061)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是一種少見(jiàn),致命的血液系統(tǒng)疾病,是單核巨噬細(xì)胞增生性病癥。由于組織細(xì)胞增生伴有吞噬自身血細(xì)胞現(xiàn)象,并引起一系列臨床病理改變。臨床表現(xiàn)為:持續(xù)發(fā)熱,肝、脾及淋巴結(jié)腫大,全血細(xì)胞減少和肝功能及凝血功能異常,高甘油三脂血癥等。骨髓細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)可見(jiàn)組織細(xì)胞增多,并可吞噬血細(xì)胞。該病病因復(fù)雜,缺乏特異性臨床表現(xiàn),易誤診和漏診。進(jìn)展快,預(yù)后差,病死率高,需要早發(fā)現(xiàn),早治療?，F(xiàn)對(duì)我院2004年-2008年收治的10例噬血細(xì)胞綜合征做以下回顧性分析。

1 臨床資料

1.1病例來(lái)源及標(biāo)本2004年1月-2008年12月,在本院血液科收治的10例,男孩6例,女孩4例,年齡均在 3歲以下,最大年齡 2歲9個(gè)月,最小年齡2個(gè)月,中位數(shù)年齡1歲6個(gè)月。本組病例中,肺炎支原體感染合并HPS的2例,敗血癥(銅綠假單孢菌)合并HPS1例,EB病毒感染合并HPS7例。

1.2臨床表現(xiàn)10例均有發(fā)熱(T:38.5℃-39.9℃)就診時(shí)熱程在9天到1個(gè)月不等。肝脾腫大9例,其中重度腫大8例,全身淋巴結(jié)腫大8例。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查10例均有不同程度外周血二系或全血細(xì)胞減少,白細(xì)胞在1.5-13×109之間,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值在0.2-3.5×109之間,血紅蛋白在45-100 g/L之間,血小板在 10-100×109/L。7例EB病毒感染合并HPS患兒其外周血異形淋巴細(xì)胞增多,0.5-0.60。肺炎支原體及敗血癥合并HPS者外周血以中性粒細(xì)胞為主,可見(jiàn)中毒顆粒及空泡變性,核左移現(xiàn)象。10例中均有肝功能異常,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)120-450 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在200-3 000 U/L,甘油三脂2.56-6.04 mmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)248-2 256 U/L,5例凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)18.7-20.0秒,纖維蛋白原(FIB)0.5-1.59 g/L。7例EB病毒感染合并HPS者EB病毒檢測(cè),其VCAIgM及EB-NA-IgG滴度均不同程度增加,2例肺炎支原體感染合并HPS測(cè)定MP-IgM呈陽(yáng)性,1例敗血癥合并HPS者患者血培養(yǎng)見(jiàn)銅綠假單孢菌生長(zhǎng),1例EB病毒轉(zhuǎn)化成相關(guān)淋巴瘤。

1.4治療方法將治療方案歸為兩組:(1)非化療組:應(yīng)用抗感染(頭孢類抗生素+更昔洛韋)及支持(輸血/血漿/血小板)治療和/或免疫(丙球/激素/干擾素)治療。(2)化療組:選用國(guó)際組織細(xì)胞研究組提出的噬血細(xì)胞綜合征診斷及治療方案[1]。兩組中2例治療好轉(zhuǎn)出院,由于其未有后續(xù)治療復(fù)發(fā)而死亡,治愈3例,放棄治療自動(dòng)出院2例,合并DIC、肝功衰竭、肺出血及多臟器功能衰竭的3例。

2 結(jié)果

10例均行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查,其中骨髓增生型6例,骨髓有核細(xì)胞增生活躍,粒細(xì)胞、紅細(xì)胞系統(tǒng)增生旺盛,血小板散在少見(jiàn);骨髓增生低下型4例,骨髓有核細(xì)胞增生低下或明顯低下,粒細(xì)胞、紅細(xì)胞系統(tǒng)增生減低或明顯減低造血細(xì)胞明顯抑制,非造血細(xì)胞相對(duì)增多,巨核細(xì)胞明顯減少,血小板少見(jiàn)。骨髓有核細(xì)胞分類計(jì)數(shù)3例見(jiàn)噬血細(xì)胞,分別為0.01、0.01、0.015,7例分類計(jì)數(shù)均未見(jiàn)噬血細(xì)胞,但觀察其全片在片頭、片周、及片尾部分均見(jiàn)到大小不一,形態(tài)各異的噬血細(xì)胞,主要吞噬有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞。EB病毒感染合并HPS者骨髓中出現(xiàn)噬血細(xì)胞的同時(shí)見(jiàn)數(shù)量不等的異形淋巴細(xì)胞(0.03-0.25)。敗血癥及肺炎支原體感染合并HPS者骨髓出現(xiàn)噬血細(xì)胞的同時(shí)其粒細(xì)胞系見(jiàn)核漿發(fā)育不平衡及巨幼樣變,中性粒細(xì)胞見(jiàn)中毒顆粒及空泡變性。

3 討論

HPS病因復(fù)雜,缺乏特異性病征,明確診斷困難很大,國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制定了HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]:以下8條有5條符合即可診斷HPS。①發(fā)熱;②脾臟增大;③外周血至少兩系減少:Hb＜90 g/L,PLT＜100×109/L,中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L;④高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥;⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象;⑥NK細(xì)胞活力降低或缺乏;⑦血清鐵蛋白≥500 mg/L;⑧骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查:骨髓涂片中組織細(xì)胞占3%,且噬血組織細(xì)胞占骨髓涂片有核細(xì)胞總數(shù)比≥1%,或在肝脾淋巴結(jié)中存在噬血現(xiàn)象。滿足5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷HPS。

本文10例臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果符合噬血細(xì)胞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨髓像的細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查是其有效、必要的檢查手段。HPS早期骨髓有核細(xì)胞呈增生活躍,多表現(xiàn)有反應(yīng)性組織細(xì)胞增多,噬血現(xiàn)象不明顯,吞噬有核紅細(xì)胞及血小板等。疾病極期-晚期骨髓象有核細(xì)胞增生明顯降低,造血細(xì)胞明顯抑制,并出現(xiàn)較多噬血細(xì)胞,主要吞噬有核紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及其它有核細(xì)胞。HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]噬血組織細(xì)胞增多至少占有核細(xì)胞的0.03以上或組織細(xì)胞≥0.05,和/或累及淋巴結(jié)、肝脾、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織學(xué)改變。一些病毒感染相關(guān)性HPS患者早期骨髓像可以是正常的,但出現(xiàn)骨髓有核細(xì)胞增生低下,隨之出現(xiàn)噬血細(xì)胞并逐漸增加。并伴有活躍吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,這是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過(guò)程[3]。本文10例確診為HPS的患者3例其骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)噬血細(xì)胞分別為0.01、0.01、0.015,余7例骨髓有核細(xì)胞分類計(jì)數(shù)均未見(jiàn)到噬血細(xì)胞,但觀察其全片在片頭、片周及片尾部分見(jiàn)到噬血細(xì)胞,因在推片過(guò)程中體積較大細(xì)胞多不均勻散在分布于片頭、片周及片尾部分,故骨髓分類計(jì)數(shù)并不一定能見(jiàn)到噬血細(xì)胞,尤其是發(fā)病初期,噬血細(xì)胞只少量散在分布且一次穿刺成功率不高,只能代表當(dāng)時(shí)該區(qū)的骨髓情況,而不能代表全面骨髓的功能狀態(tài)。故對(duì)臨床高度懷疑、但分類記數(shù)未見(jiàn)噬血細(xì)胞的病例須細(xì)心瀏覽全片,繞骨髓膜環(huán)視一周,多部位,多張片觀察,必要時(shí)換部位多次抽取骨髓涂片鏡檢,以胸骨穿刺陽(yáng)性檢出率最高,必要時(shí)行脾臟、淋巴結(jié)穿刺活檢。

噬血細(xì)胞在骨髓形態(tài)學(xué)改變較明顯,細(xì)胞表現(xiàn)明顯大小不等,且對(duì)吞噬血細(xì)胞的活躍程度及數(shù)量不同,早期吞噬細(xì)胞胞體較小,僅吞噬少量紅細(xì)胞及血小板,容易被忽視,造成漏診及延誤病情。噬血細(xì)胞在骨髓涂片中散在分布,形狀不規(guī)則,大小明顯不一(13-53 μ m),胞膜較厚,邊界較清晰,胞漿豐富,核小,單核或雙核,也有多核,多偏旁,核染色質(zhì)致密,核仁1-2個(gè),較模糊,吞噬血細(xì)胞的活躍程度不同,有幼紅細(xì)胞、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板及細(xì)胞碎片。

EB病毒感染(如傳染性單核細(xì)胞增多癥IM)相關(guān)性HPS與惡性組織細(xì)胞增多癥(MH)臨床表現(xiàn)及血象改變極為相似,由于缺乏特異性鑒別診斷,故HPS與MH兩者間鑒別診斷較為困難[4],經(jīng)常有誤診報(bào)道。EBV相關(guān)的HPS骨髓中同時(shí)出現(xiàn)較多異形淋巴細(xì)胞易與MH骨髓像中異常組織細(xì)胞相混淆,難以鑒別。目前國(guó)內(nèi)鑒別HPS與MH主要依據(jù)臨床表現(xiàn),細(xì)胞形態(tài)學(xué)或活體組織病理檢查,MH的確診必須在骨髓中找到一定數(shù)量的異常組織細(xì)胞、吞噬性組織細(xì)胞及多核巨細(xì)胞。骨髓取材困難或血小板低出血重不易行骨穿者,可用抗凝血離心沉淀以濃縮白細(xì)胞涂片找異常組織細(xì)胞[5],如骨髓中發(fā)現(xiàn)較多異形淋巴細(xì)胞而難與異常組織細(xì)胞鑒別時(shí)可同時(shí)進(jìn)行外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。EB病毒感染相關(guān)性HPS骨髓中出現(xiàn)較多異形淋巴細(xì)胞的同時(shí)其外周血細(xì)胞形態(tài)亦會(huì)出現(xiàn)較多異形淋巴細(xì)胞。MH的外周血細(xì)胞形態(tài)很少出現(xiàn)異常組織細(xì)胞。異常組織細(xì)胞其胞體明顯大小不一,胞漿豐富,深藍(lán)染,核大,核染色質(zhì)呈細(xì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),核仁1-3個(gè),大而顯,核仁改變是其重要特征之一。但真正鑒別有待對(duì)惡性組織細(xì)胞克隆標(biāo)記物的進(jìn)一步探討。

有報(bào)道HPS誤診為AA(再生障礙性貧血),HPS晚期與AA骨髓象有核細(xì)胞增生都呈明顯減低,造血細(xì)胞明顯抑制,而非造血細(xì)胞相對(duì)增多,前者可見(jiàn)活躍的噬血細(xì)胞,后者見(jiàn)較多以非造血細(xì)胞為主的骨髓小粒,觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)的同時(shí)應(yīng)密切結(jié)合臨床表現(xiàn)。

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