李巧芳

（北京衛(wèi)生學(xué)校，北京 100053）

氟喹諾酮類藥物耐藥性分析及合理應(yīng)用

李巧芳

（北京衛(wèi)生學(xué)校，北京 100053）

綜述并分析氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制及應(yīng)用現(xiàn)狀等。氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制是多樣的，耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。臨床在設(shè)計(jì)氟喹諾酮類藥物給藥方案時(shí)，除應(yīng)重視抗菌譜、感染源等多種因素外，還應(yīng)綜合考慮藥物的有關(guān)參數(shù)，做到控制感染的同時(shí)，避免耐藥菌株的出現(xiàn)。

氟喹諾酮類藥物；耐藥機(jī)制；應(yīng)用現(xiàn)狀

氟喹諾酮類藥物是一類人工合成的對(duì)細(xì)菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。該類藥物具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、多數(shù)藥物口服吸收好，服用次數(shù)少、體液和組織中藥物濃度高、與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性等特點(diǎn)，尤其是對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌具有強(qiáng)大的抗菌作用，已成為臨床上重要的抗感染藥物。

作為第三代喹諾酮類抗菌藥物，氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)展迅速，臨床應(yīng)用越來越廣泛，不合理用藥也隨之增加，細(xì)菌的耐藥性問題日益突出，嚴(yán)重地影響了該類抗菌藥物的療效和臨床應(yīng)用。

1 氟喹諾酮類藥物的作用機(jī)制

本類藥物作用機(jī)制為：通過抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的活性，導(dǎo)致酶的切割和連接功能受阻，阻止DNA復(fù)制，從而起到抗菌作用。與其他抗菌藥物基本無交叉耐藥性，臨床應(yīng)用廣泛。

2 氟喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn)

氟喹諾酮類藥物是人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥物。本類藥物大多口服吸收良好，血藥濃度較高，蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)消除較慢；抗菌譜相對(duì)較廣，抗菌活性強(qiáng)，有明顯的抗菌后效應(yīng)，臨床使用比較方便。氟喹諾酮類藥物的廣泛應(yīng)用為耐藥菌株的產(chǎn)生創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

3 細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥物的耐藥性

細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥的原因主要有以下幾個(gè)方面：

3.1 細(xì)菌利用外排泵功能增加抗菌藥物的外排

葉亞菲等[1]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)：菌體中存在的norA基因在正常表達(dá)情況下并不導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，但當(dāng)環(huán)境中某些物質(zhì)（如氟喹諾酮類，溴化乙啶等）存在時(shí)，尤其是較長期或反復(fù)存在時(shí)，該基因表達(dá)可明顯增加，以致具有外排泵功能的基因產(chǎn)物增加而導(dǎo)致藥物在菌體內(nèi)的蓄積量減少而引起耐藥。此外，有報(bào)道已經(jīng)分離出因藥物泵出而表達(dá)耐藥的菌株；在金黃色葡萄球菌中也發(fā)現(xiàn)了活性泵出系統(tǒng)。

3.2 細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶破壞抗菌藥物

國外研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒上存在一種能介導(dǎo)妥布霉素、阿米卡星及卡那霉素耐藥的新型氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶基因，其相應(yīng)的酶可作用于環(huán)丙沙星等藥物的哌嗪環(huán)使胺基乙?；閷?dǎo)細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥[2]。

3.3 抗菌藥物劑量、療程不足造就耐藥菌

荊鵬偉等[3]經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在抗菌藥物的長期選擇性壓力下，可誘導(dǎo)大腸埃希菌產(chǎn)生獲得性耐藥。該實(shí)驗(yàn)同時(shí)證實(shí)了大腸埃希菌可在長期低劑量接觸抗菌藥物后產(chǎn)生耐藥性變異。氟喹諾酮類藥物存在相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌機(jī)理，所以存在交叉耐藥性的可能。這種交叉耐藥性是臨床上對(duì)某種氟喹諾酮類耐藥的菌株使用其他同類藥物療

效也不好的重要原因之一。

3.4 質(zhì)粒介導(dǎo)的氟喹諾酮類藥物耐藥

PMQR介導(dǎo)的氟喹諾酮類耐藥水平較低，但不能因此忽視它。由于質(zhì)粒的特點(diǎn)，PMQR可在不同細(xì)菌間水平傳播而可能導(dǎo)致大范圍的流行[4]。

3.5 細(xì)菌DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的改變

在細(xì)菌生長和分裂中，DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV有著非常重要的作用。當(dāng)編碼DNA螺旋酶的亞基和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的亞單位的基因點(diǎn)發(fā)生突變，影響到氟喹諾酮類藥物與靶位的結(jié)合，從而影響細(xì)菌對(duì)該類藥物的敏感性，引起耐藥菌株的出現(xiàn)。

綜上所述，細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥機(jī)制是多樣的，需要引起臨床治療的高度警惕。

4 氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 泌尿系統(tǒng)感染

該類藥物在體內(nèi)部分經(jīng)膽管系統(tǒng)排出，大部分從泌尿道原形排出。故對(duì)單純性或復(fù)雜性敏感菌尿路感染療效確切。

該類藥物作為廣譜抗菌藥物，對(duì)淋球菌有很好的抗菌效果，近年來，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星已經(jīng)成為許多國家治療淋病的一線藥物。但是，耐藥情況也越來越嚴(yán)重，該組抗菌藥物在西太平洋地區(qū)的許多國家不再有效，東南亞一些國家的耐藥率非常高，欒玉泉等[5]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，耐環(huán)丙沙星的淋球菌的百分率為90.74%，必須引起臨床的高度重視。

4.2 呼吸道感染

氟喹諾酮類藥物在肺支氣管中有較高濃度，保證了其在呼吸道的殺菌效果。根據(jù)耐藥性監(jiān)測(cè)，肺炎鏈球菌對(duì)加替沙星、莫西沙星耐藥很少，因此目前人們逐漸放寬呼吸氟喹諾酮的應(yīng)用。美國感染病協(xié)會(huì)(DSA)2003年社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南將氟喹諾酮類列為有合并癥老年人和最近3個(gè)月應(yīng)用過抗菌藥物的CAP患者的一線用藥[6]。

加拿大細(xì)菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)連續(xù)9年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星對(duì)呼吸道致病菌耐藥率極低。此外，我國最新指南，如CAP指南（2006年）建議年齡≥65歲，存在基礎(chǔ)疾病的患者可首選氟喹諾酮類藥物。

目前，已證實(shí)第四代氟喹諾酮類藥物具有一定應(yīng)用的安全性和有效性，尤其在減少耐藥菌突變方面較好，在CAP 和HAP指南中已成為經(jīng)驗(yàn)性治療的一線用藥。盡管如此，但在肺炎診斷未排除肺結(jié)核時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用氟喹諾酮類藥物，以免延誤結(jié)核病的診斷。

4.3 胃腸道感染

許彤麗等[7]用左氧氟沙星三聯(lián)抗幽門螺桿菌1周療法根除率可達(dá)90%，值得臨床推廣；此外，氟喹諾酮類抗菌藥物對(duì)細(xì)菌性痢疾是最有效的抗菌藥物之一；對(duì)細(xì)菌性腹瀉、重癥痢疾的治療效果優(yōu)于氨基苷類及頭孢菌素類抗菌藥物。

許建成等[8]監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，糞腸球菌、屎腸球菌對(duì)氟喹諾酮類藥的耐藥率高達(dá)42.6%～91.5%，且屎腸球菌的耐藥率要高于糞腸球菌，可見氟喹諾酮類藥已不宜用于經(jīng)驗(yàn)治療腸球菌感染。

大腸埃希菌作為一種重要的院內(nèi)感染致病菌，隨著氟喹諾酮類藥物在臨床的普遍使用，其對(duì)氟喹諾酮類的耐藥率不斷增加，耐藥的大腸埃希菌感染是臨床治療面臨的嚴(yán)重問題之一。

模型2：鉛層與外圍預(yù)制碎片一起作為爆炸驅(qū)動(dòng)的整體，即，ξ1為柔爆索中裝藥質(zhì)量mex與鉛層和殼體質(zhì)量之和(mpb+M0)的比值。利用Gurney公式計(jì)算鉛層和殼體作為整體的飛散速度v0，則

4.4 抗結(jié)核治療

因抗菌譜較廣，氟喹諾酮類藥物在治療結(jié)核病時(shí)僅應(yīng)用于常規(guī)抗結(jié)核藥物療效不佳，或多重耐藥結(jié)核分枝桿菌引起的感染。目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)的是司帕沙星，可與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物，但因容易引起二重感染和耐藥菌，故不宜普遍以這類藥物治療結(jié)核病[9]。

中國防癆協(xié)會(huì)根據(jù)我國實(shí)際情況提出耐MDR-TB的首選藥物為氧氟沙星、左氧氟沙星、硫異煙胺等，次選環(huán)丙沙星、環(huán)絲氨酸。

4.5 其他應(yīng)用

氟喹諾酮類藥物可以用作拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑，也可用作有絲分裂抑制劑，用于抗腫瘤。

此外，氟喹諾酮類藥物與其他藥物聯(lián)合用藥治療一些難治性感染的研究越來越廣泛，例如西他沙星本身無抗真菌活性，但它與兩性霉素B、氟康唑等有明顯的協(xié)同作用，為聯(lián)合治療難治性深部真菌感染提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[10]。

盡管氟喹諾酮類藥物前景比較樂觀，但其耐藥菌株依然是不可忽視的問題。此外，氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)也比較常見，對(duì)臨床治療也造成一定的困擾。

5 氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)

其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)（所致的精神障礙主要與劑量和基礎(chǔ)性疾病有關(guān)，且多數(shù)發(fā)生在老年人。一旦出現(xiàn)以精神亢奮和幻覺為主的表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮為藥物所致，應(yīng)立即停藥并予以安定或冬眠靈肌肉注射，預(yù)后良好）。精神病患者及癲癇患者禁用。

皮膚及光敏毒性呈劑量相關(guān)性，與病人的年齡無關(guān)。

氟喹諾酮類藥物對(duì)幼年動(dòng)物的軟骨關(guān)節(jié)有較明顯損害，故不宜用于骨骼系統(tǒng)尚未發(fā)育完全的16歲以下人群。

此外，尚有肌腱損傷、白細(xì)胞降低、溶血性貧血、再障報(bào)道，心血管方面有心房顫動(dòng)、預(yù)激綜合征及休克等，腮腺及乳房增大也有報(bào)道，但均為可逆性。

6 氟喹諾酮類藥物的合理應(yīng)用

6.1 結(jié)合藥敏試驗(yàn)選擇藥物

合理地結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果，有區(qū)別地選用各種氟喹諾酮類藥物，并結(jié)合藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)制定給藥方案，防止藥物的濫用而加速耐藥菌株的發(fā)展。

6.2 聯(lián)合用藥注意藥物相互作用

氟喹諾酮類藥物與抗酸藥合用可減少吸收；與布洛芬等非甾體抗炎藥合用可使神經(jīng)興奮閾值降低，引起抽搐，增加神經(jīng)系統(tǒng)毒性；與咖啡及茶堿合用時(shí)可減慢咖啡及茶堿在體內(nèi)清除而引起茶堿毒性反應(yīng)；與含鋁、鎂、鋅、鈣等的藥物同時(shí)服用可發(fā)生螯合現(xiàn)象而使藥物效應(yīng)下降。

氟喹諾酮類藥物與地高辛相互作用小，基本不引起藥代動(dòng)力學(xué)的改變，除加替沙星外未發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物與地高辛合用引起地高辛中毒的病例，因此氟喹諾酮類藥物可作為服用地高辛治療的心力衰竭患者在發(fā)生感染時(shí)選擇的藥物[11]。

此外，臨床觀察與實(shí)驗(yàn)研究均表明加替沙星注射液與丹參類、丹參酮ⅡA之間存在明確的配伍禁忌[12]。使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、甲磺酸帕珠沙星時(shí)，應(yīng)在兩組液體之間換輸其他液體，如生理鹽水、5%葡萄糖等，以便將輸液管中的原藥液沖凈后再輸入下組液體，或更換輸液器，避免兩種藥物直接作用而產(chǎn)生混濁[13]。

6.3 根據(jù)抗菌譜選擇藥物

氟喹諾酮類藥物的種類較多，各個(gè)藥物的抗菌譜也有相應(yīng)的差別，作為一類廣譜抗菌藥物，更應(yīng)該注重依據(jù)抗菌譜選擇用藥的原則。

6.4 根據(jù)藥物參數(shù)制定治療方案[14]

由于氟喹諾酮類藥物的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，應(yīng)根據(jù)其PK/PD參數(shù)，優(yōu)選藥物及給藥劑量以減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。對(duì)于濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC和Cmax/MIC是預(yù)測(cè)耐藥的重要指標(biāo)。所以，臨床選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇既高于MIC又高于防突變濃度（MPC）的藥物，這樣就會(huì)關(guān)閉突變選擇窗（MSW），既能有效殺滅細(xì)菌，又能防止細(xì)菌耐藥。目前，推薦氟喹諾酮類藥物每天1～2次的給藥方案，可以在有效殺菌的同時(shí)預(yù)防耐藥產(chǎn)生。

6.5 避免預(yù)防性用藥

預(yù)防性用藥容易造成抗菌藥物的濫用，加速耐藥菌株的產(chǎn)生，同時(shí)因氟喹諾酮類藥物抗菌譜較廣，極易造成二重感染，故而在臨床治療中，應(yīng)避免無指征的預(yù)防性用藥。

6.6 優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方案

根據(jù)PK/PD理論，適當(dāng)延長氟喹諾酮類藥物的給藥間隔時(shí)間，減少給藥次數(shù)，改進(jìn)傳統(tǒng)的給藥方案，充分發(fā)揮藥物的臨床療效，減少耐藥性產(chǎn)生，以便達(dá)到最佳的臨床治療效果，這對(duì)于臨床抗感染疾病的治療具有重要的意義[14]。

氟喹諾酮類藥耐藥菌的來源通常有醫(yī)源性、動(dòng)物源性和食源性。耐藥菌中往往同時(shí)具備一種或幾種耐藥機(jī)制。臨床醫(yī)師應(yīng)該嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥使用的適應(yīng)證，結(jié)合多方考慮，優(yōu)化治療方案，在達(dá)到治療效果的同時(shí)避免耐藥菌株的出現(xiàn)。

7 結(jié)論

氟喹諾酮類藥物在臨床使用僅經(jīng)歷了不到20年時(shí)間，世界各地已經(jīng)出現(xiàn)了不同菌屬的耐藥細(xì)菌，可能與疾病治療及農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)中大量使用該類抗菌藥物有密切關(guān)系。我國由于抗菌藥物的不合理使用，細(xì)菌耐藥情況尤為嚴(yán)重。

為此，在應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥的問題上，首先應(yīng)加強(qiáng)臨床常見病原菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥監(jiān)測(cè)，了解其耐藥情況，指導(dǎo)臨床合理用藥，防止耐藥菌株的傳播。

其次，應(yīng)加強(qiáng)細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥物耐藥研究，目前在外排系統(tǒng)抑制劑方面有一定的進(jìn)展；隨著對(duì)作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系的更多的研究，希望能研制出對(duì)某些細(xì)菌選擇性更高的藥物。

總之，在臨床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握氟喹諾酮類藥物的適應(yīng)證，根據(jù)病人情況、肝腎功能、抗菌譜等來確定劑量及療程，注意相互配伍禁忌，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，充分發(fā)揮其廣譜、高效低毒的優(yōu)勢(shì)，減少耐藥性、降低不良反應(yīng)，提高患者的治療效果。

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李巧芳，女，講師。E-mail：liqiaof@yahoo.com.cn