劉 娟，文 靜，王 晶，謝錚錚(北京大學(xué)第九醫(yī)院，北京世紀(jì)壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京市 100035)

腫瘤已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重要疾病，腫瘤血管的生成為其發(fā)生和發(fā)展提供了充足的養(yǎng)分，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，抗腫瘤血管的生成已經(jīng)成為臨床治療的新靶點(diǎn)，近年來(lái)中藥或有效成分抑制腫瘤血管生成研究非?；钴S，也具有明顯的廣度和深度。

1 中草藥研究動(dòng)態(tài)

1.1 去甲斑蝥素

范躍祖等觀察了去甲斑蝥素(NCTD)對(duì)膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用及其機(jī)制NCTD可有效抑制、破壞膽囊癌腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制膽囊癌的增殖與生長(zhǎng)。其機(jī)制可能與NCTD誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、改變血管內(nèi)皮細(xì)胞 PCNA/凋亡比、下調(diào)血管生成因子 VEGF、Ang－2和上調(diào)血管抑制因子TSP、TIMP2表達(dá)有關(guān)［1］。

1.2 小檗堿

小檗堿(Berberine)為黃連(毛茛科植物)、黃柏(蕓香科植物)等植物的一種生物堿，作為抗菌藥的已有悠久的歷史。初步研究表明，它在體內(nèi)、體外對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制和殺傷作用［2］。婁金麗等研究小檗堿對(duì)bFGF活化人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖、細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡的影響，探討其對(duì)腫瘤新生血管形成作用的機(jī)制。方法:MTT法檢測(cè)小檗堿對(duì)bFGF活化HUVEC的增殖作用;流式細(xì)胞儀檢測(cè)用藥后細(xì)胞周期的變化;激光共聚焦掃描顯微鏡下觀察藥物對(duì)細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞內(nèi)鈣的影響;流式細(xì)胞儀檢測(cè)小檗堿對(duì)細(xì)胞凋亡的作用。結(jié)果:小檗堿能明顯抑制bFGF活化的HUVEC增殖，且存在劑量依賴(lài)關(guān)系;使細(xì)胞在G0～G1期的比例明顯增多;使細(xì)胞核濃縮、甚至裂解成碎塊，同時(shí)使細(xì)胞內(nèi)鈣增多;并誘導(dǎo)活化HUVEC發(fā)生細(xì)胞凋亡。結(jié)論:小檗堿可能通過(guò)將bFGF活化的HUVEC細(xì)胞周期阻滯在G0～G1期，抑制活化HUVEC的增殖;誘導(dǎo)活化HUVEC細(xì)胞發(fā)生凋亡等機(jī)制，阻止新生血管形成，發(fā)揮其抗腫瘤作用［3］。

1.3 白藜蘆醇

白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、花生和多種藥用植物中的一種多酚類(lèi)化合物，目前至少已經(jīng)在21個(gè)科、31個(gè)屬的72種植物中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇。早期研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有保護(hù)心血管、調(diào)節(jié)血脂、抗病原微生物、護(hù)肝等多種生物學(xué)作用。自從Jang等于1997年系統(tǒng)報(bào)道了白藜蘆醇的抗腫瘤作用后，迄今已發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過(guò)多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞的起始、促進(jìn)、發(fā)展3個(gè)階段，而且可以抑制腫瘤血管形成。(1)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，能夠直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移及誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管的生成。(2)對(duì)血管生長(zhǎng)因子及受體的調(diào)控，可以通過(guò)下調(diào)各種血管生成促進(jìn)因子及受體的水平，近而抑制血管的形成。(3)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的影響，白藜蘆醇能夠直接抑制MMP－2的表達(dá)及活性，同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白藜蘆直接抑制HUVEC細(xì)胞分泌MMP－2溶解明膠的活性，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，管形的形成。(4)抗凝作用，研究表明，白藜蘆醇可以通過(guò)抗凝作用阻止血管的生成。(5)對(duì)黏附分子的影響，白藜蘆醇抑制腫瘤壞死因子(TNF)激活的人HUVEC和人單核細(xì)胞產(chǎn)生ICAM－1及VCAM－1，降低細(xì)胞之間的黏附能力。(6)對(duì)環(huán)氧酶的影響，白藜蘆醇使腫瘤組織環(huán)氧酶2(COX－2)MRNA的表達(dá)減少，從而抑制腫瘤的血管的形成。(7)對(duì)INOS的影響，研究表明白藜蘆醇通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中脂多糖誘導(dǎo)的NF－KB而減少胞質(zhì)蛋白穩(wěn)定的MRNA 水平［4］。

1.4 姜黃

姜黃主要活性成分是姜黃色素和揮發(fā)油，具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗腫瘤等多種作用。近年來(lái)，姜黃活性成分的抗腫瘤作用引起了廣泛關(guān)注。姜黃素、脫甲氧基姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素是姜黃中的3種主要色素，混稱(chēng)姜黃色素。李劍明等研究證明，3種姜黃色素單體能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，表明抑制血管生成是其抗腫瘤的主要機(jī)制之一［5］。

1.5 逆癌酮

以往研究發(fā)現(xiàn)丹參酮具有抗腫瘤作用。逆癌酮是以丹參酮為主要成分的中藥制劑。作者以逆癌酮對(duì)A549細(xì)胞系和PLA－801D細(xì)胞系惡性表型的逆轉(zhuǎn)作用研究結(jié)果表明，在體外狀態(tài)下，逆癌酮可下調(diào)腫瘤細(xì)胞VEGF、CD44V6的表達(dá)水平，上調(diào)PLA－801D細(xì)胞的nm23－H1的表達(dá)水平。提示逆癌酮有抗腫瘤血管生成效應(yīng)［6］。

1.6 海參

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，海參的活性成分具有抗凝血、抗腫瘤、增加免疫力及抗病毒等作用。胡人杰等發(fā)現(xiàn)海參與可的松合用有極為明顯的抑瘤增效作用。肝素與可的松合用具有腫瘤血管生成抑制作用，而海參的化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物活性與肝素有相似之處，故推測(cè)海參與可的松合用能抑制腫瘤血管生成［7］

1.7 烏三顆粒

烏三顆粒主要功效為益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)。石錦萍等進(jìn)行了烏三顆粒對(duì)腫瘤新生血管形成干預(yù)的研究。作者采用免疫組化染色法、病理彩色圖像定量分析法，對(duì)小鼠S180肉瘤組織進(jìn)行了MVD、VEGF、bFGF表達(dá)的檢測(cè)。結(jié)果顯示，烏三顆粒能明顯下調(diào)MVD、VEGF、bFGF的表達(dá)，表明烏三顆粒對(duì)腫瘤血管生成有明顯的干預(yù)作用，這可能是烏三顆?？鼓[瘤的重要機(jī)制之一［8］。

1.8 人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3是中藥人參中的四環(huán)三萜皂苷，其分子式為C24H72O13。研究表明，人參皂苷Rg3體外對(duì)小鼠腹水肝癌細(xì)胞(MM1)、黑素瘤 B16FE7細(xì)胞、人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(OC－10)和人胰腺癌細(xì)胞(PSN－1)的浸潤(rùn)具有較強(qiáng)的抑制作用。人參皂苷Rg3對(duì)高轉(zhuǎn)移性小鼠黑素瘤B16FE7細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移及Balb/C小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用。其抗腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制與其抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、黏附和抗血管生成的活性有關(guān)［9］。

1.9 大豆異黃酮

選用人乳腺癌細(xì)胞株MCF－7裸鼠異種移植，探討大豆異黃酮及其主要有效成分金雀黃素對(duì)人乳腺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤生長(zhǎng)及其血管生成的影響，通過(guò)觀測(cè)移植瘤的重量、出瘤時(shí)間、成瘤率，同時(shí)，應(yīng)用免疫組化技術(shù)觀察MVD。結(jié)果顯示，腫瘤組織內(nèi)可見(jiàn)形態(tài)不規(guī)則，且無(wú)明顯管腔的新生血管，血管分布以腫瘤組織的邊緣處為多見(jiàn)，各組微血管計(jì)數(shù)金雀黃素組最少，出瘤時(shí)間及成瘤率各治療組都明顯減少，以金雀黃素組最為明顯，其次是高黃酮組和低黃酮組。根據(jù)實(shí)驗(yàn)可以看出，大豆異黃酮的主要有效成分金雀黃素能減少腫瘤血管生成，從而抑制裸鼠移植瘤在體內(nèi)生長(zhǎng)［10］。

1.10 鯊魚(yú)軟骨提取物

近10年來(lái)，不同的實(shí)驗(yàn)室從不同的鯊魚(yú)軟骨中獲得了相對(duì)分子量大小不一、生物活性也有差異的鯊魚(yú)軟骨血管生成抑制因子(SCAIF)。它們都具有抑制血管生成的生物活性和對(duì)荷瘤小鼠的確切抑瘤效果。2000年和2001年，有學(xué)者從我國(guó)沿海鯨鯊軟骨中提取分離子兩種高度純化了的血管生成抑制因子SCAIF1和SCAIF80，它們對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移具有顯著抑制活性。對(duì)雞胚尿囊膜血管生成也有明顯抑制作用，并且均呈劑量依賴(lài)關(guān)系［11］。

2 結(jié)論

綜上所述，筆者認(rèn)為:“血瘀”?血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷?血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖?腫瘤血管生成，這其中存在著互為影響的內(nèi)在聯(lián)系?；钛鏊幫ㄟ^(guò)修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制其增殖，可能有效改善組織缺血缺氧的“血瘀“狀態(tài)，而消除腫瘤新生血管生成的條件，在血管形成前期阻斷腫瘤病變進(jìn)一步向惡性發(fā)展。加強(qiáng)活血化瘀與惡性腫瘤血管生成調(diào)節(jié)因子關(guān)系的研究，對(duì)明確不同類(lèi)型的活血化瘀治療腫瘤的適應(yīng)證，篩選更具針對(duì)性和有效性的抗腫瘤血管生成的活血化瘀方藥，探索活血化瘀治療惡性腫瘤的機(jī)制等都具有較大的意義和指導(dǎo)作用。

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