朱 煜，張建平，許 樂，許文平，童 臻，林宗明(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海市 200032)

前列腺癌是歐美國家老年男性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高。1989年統(tǒng)計資料顯示我國前列腺癌的發(fā)病率相對較低，僅為每年28/10萬[1]，但隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣、生態(tài)環(huán)境以及人口老齡化等因素影響，我國的發(fā)病率顯著上升。由于前列腺癌起病隱匿，早期癥狀不明顯，很難做到早診早治，發(fā)現(xiàn)時大多已是中晚期。因此，如何提高中晚期前列腺癌的治療效果，是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將我院自2005年6月以來收治的42例采用雄激素全阻斷治療的中晚期前列腺癌病例的療效及安全性作如下分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本組42例男性患者，年齡58～86歲，平均年齡72歲，其中直腸指檢異常26例(61.9%)，CT檢查異常9例(21.4%)，不同程度的下尿路梗阻癥狀33例(78.6%)，肉眼血尿3例(7.1%)，骨掃描見骨轉(zhuǎn)移者32例(76.2%)，術(shù)前均經(jīng)穿刺活檢證實為前列腺癌腺癌。Gleason評分2～4分6例，5～7分28例，8～10分8例。術(shù)前前列腺特異抗原(PSA)化驗結(jié)果2.6 ～168.2 ng·mL－1，平均77.1 ng·mL－1。

1.2 治療方法

30例行雙側(cè)睪丸切除術(shù)加雄激素阻斷(比卡魯胺50 mg·d－1)的30例，12例行藥物去勢[戈舍瑞林3.6 mg·(28 d)－1]加雄激素阻斷(比卡魯胺50 mg·d－1)，連續(xù)治療12個月，當(dāng)PSA降至0.1 ng·mL－1以下水平并保持3個月穩(wěn)定，停用比卡魯胺，繼續(xù)隨訪，PSA重新升至0.4 ng·mL－1，重新服用。

1.3 評價方法

對所有患者進行隨訪。隨訪時間從手術(shù)日期開始，截至2008年5月31日。期間每月隨訪癥狀改善情況、腫瘤消退情況、肝腎功能、血PSA值及生存時間，3～6個月復(fù)查同位素骨掃描。

2 結(jié)果

本組42例患者使用比卡魯胺加去勢治療1個月后(其中12例患者經(jīng)比卡魯胺加戈舍瑞林治療后1個月左右，性激素已經(jīng)達到藥物去勢水平)，PSA均有不同程度的下降，其中12例下降至4 ng·mL－1以下水平，33例尿路梗阻患者均得到不同程度緩解，3例肉眼血尿者癥狀消失。2個月后25例PSA降至正常，3個月后32例降至正常，6個月后34例PSA正常，1年后37例PSA降至0.1 ng·mL－1以下，停用比卡魯胺，繼續(xù)隨訪，34例PSA重升至0.4 ng·mL－1時，再次服藥，平均間歇期2.5個月。另外5例PSA雖未下降到滿意程度，但癥狀明顯改善，改用其他治療手段。42例患者均已隨訪滿第2年，33例患者無進展(其中5例處于停藥間歇期，26例繼續(xù)服用比卡魯胺有效)，6例進展為雄激素非依賴性前列腺癌改用其他治療，1例死于前列腺癌進展，2例死于其他疾病。到目前為止，42例患者36例存活，3例死于前列腺癌進展，3例死于其他疾病。治療的總體安全性和藥物耐受性良好，肝腎功能無明顯變化，與藥物有關(guān)的不良事件僅有乳腺痛2例，男性乳腺發(fā)育1例，均無采取特殊措施。

3 討論

前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，雄激素轉(zhuǎn)變而成的高代謝活性的雙氫睪酮(DHT)，與雄激素受體結(jié)合后，能激活前列腺細胞分裂[2]。前列腺組織中約60%的DHT來源于睪丸，1941年 Huggins和Hodegen[3]發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞生長有雄激素依賴性，開創(chuàng)了內(nèi)分泌治療前列腺癌的先河。近年來發(fā)現(xiàn)剩余40%的DHT主要由腎上腺分泌[4]，所以單純?nèi)葜委熾m可在短期內(nèi)迅速降低血清雄激素水平，但腫瘤內(nèi)的DHT在手術(shù)去勢治療后僅降低了約50%，不能清除腎上腺來源的雄激素，所以只有手術(shù)或藥物去勢去除睪丸來源的雄激素后，聯(lián)合應(yīng)用抗雄激素治療阻斷腎上腺來源的雄激素，才能最大限度的阻斷雄激素、抑制腫瘤細胞生長。

目前使用較多的非類固醇抗雄激素藥物是比卡魯胺和氟他胺，可競爭性地與雄性激素受體結(jié)合，抑制DHT進入細胞核，達到阻斷雄激素對前列腺細胞的作用。但氟他胺在競爭性抑制DHT的同時，也競爭性抑制了雄激素對下丘腦的負反饋作用，通過下丘腦－性腺軸刺激睪丸T細胞分泌睪酮，抵消了氟他胺的部分作用[5]，另外長期應(yīng)用氟他胺可影響肝功能。

比卡魯胺是一個競爭性的雄激素受體的拮抗劑，具有使雄激素喪失調(diào)節(jié)前列腺細胞生長和功能的作用，還能誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制前列腺癌細胞生長。有文獻報道，比卡魯胺與雄激素受體親和力較氟他胺強4倍，血漿消除半衰期長且服用方便(只需1日服用1次)，安全性較氟他胺高，在對照比卡魯胺與氟他胺在全雄激素阻斷治療(MAB)的研究中，比卡魯胺組與氟他胺組有相似的存活率，但比卡魯胺組的耐受性更好，出現(xiàn)不良反應(yīng)而終止治療的患者也更少[6～8]。在歐洲和其他一些國家，單一應(yīng)用比卡魯胺150 mg·d－1已經(jīng)被批準應(yīng)用于局部晚期無遠處轉(zhuǎn)移的前列腺癌，總體安全性和耐受性良好，其近期觀察治療效果與目前常規(guī)標準藥物去勢治療相似[8～10]。

比卡魯胺的藥物有關(guān)性不良反應(yīng)主要包括男性乳腺發(fā)育和乳腺痛，可口服他莫昔芬治療。Bedognetti D[11]等將80例局部晚期無遠處轉(zhuǎn)移和生化復(fù)發(fā)準備接受比卡魯胺單一治療的前列腺癌患者隨機分為 2組，日組41例，比卡魯胺 150 mg·d－1，他莫昔芬20 mg·d－1);周組39 例，前8 周的劑量和用法與日組相同，8周后他莫昔芬改為每周20 mg，僅有3名周組患者和1名日組患者間斷出現(xiàn)不良反應(yīng)。本組患者中乳腺痛2例(4.7%)，男性乳腺發(fā)育1例(2.4%)，均無需特殊處理。隨訪期間未見明顯的肝腎功能變化，亦無患者因不良反應(yīng)而停止治療，證明比卡魯胺的總體安全性和耐受性良好。

對于中晚期前列腺癌患者，去勢手術(shù)或者藥物去勢后，再應(yīng)用比卡魯胺阻斷腎上腺產(chǎn)生的雄激素，可明顯改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，提高生存率。

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