程迎秋整理(中國藥房雜志社北京辦事處，北京市 100044) 崔德健審閱(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京市 100037)

1 王汝龍:優(yōu)化抗耐藥菌的治療

1.1 概述

細(xì)菌的耐藥機(jī)制包括產(chǎn)酶耐藥、靶位改變耐藥和滲透性障礙耐藥。耐藥的產(chǎn)生往往是由于抗菌藥物如氟喹諾酮類、頭孢菌素類治療篩選了耐藥菌株的結(jié)果。敏感的菌株存在著自發(fā)的突變，而氟喹諾酮類和頭孢菌素類等對于這些突變的菌株沒有殺菌作用。所以敏感的細(xì)菌被殺死了而耐藥(突變的)的菌株存活了下來并不斷的繁殖，繁殖到一定程度就有可能引起感染。所以在選擇抗菌藥物時要考慮到耐藥篩選的風(fēng)險。

1.2 各類抗菌藥物發(fā)展過程與臨床應(yīng)用

1.2.1 青霉素:從不耐酶發(fā)展到耐酶青霉素(苯唑西林);從窄譜發(fā)展到廣譜(哌拉西林);從單方發(fā)展到含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林/三唑巴坦)。

1.2.2 頭孢菌素:由頭孢烯發(fā)展到頭霉烯;注射用頭孢烯由第1代發(fā)展到第4代。頭孢菌素類臨床常用的劑量，有較強(qiáng)的抗需氧革蘭陽性和陰性菌的作用，但對脆弱類桿菌和銅綠假單胞菌效果差。第3代氨噻肟類頭孢烯由于具有良好的穿透性和較強(qiáng)抗菌活性，可用于治療腦膜炎。在致病菌或藥敏結(jié)果未知時的經(jīng)驗治療及其他11種適應(yīng)證中的調(diào)整建議由首選頭孢曲松或頭孢噻肟改為首選頭孢曲松，次選頭孢噻肟。對銅綠假單胞菌有效的注射用第3代頭孢菌素主要有頭孢他啶和頭孢哌酮。它們對銅綠假單胞菌和腸桿菌科等革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性，抗革蘭陽性菌的作用與第3代氨噻肟頭孢烯相似，頭孢他啶抗革蘭陰性菌作用較頭孢哌酮強(qiáng)，但頭孢他啶抗革蘭陽性菌作用很弱。第3代頭孢烯對超廣譜酶(ESBL)不穩(wěn)定，如對大腸桿菌和克雷伯菌等產(chǎn)ESBL株不敏感，同時第3代頭孢烯對染色體介導(dǎo)的I類酶(Ampc酶)不穩(wěn)定，如對枸櫞酸桿菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)Ampc酶菌等不敏感。

注射用第4代頭孢菌素頭孢吡肟兼有兩種第3代頭孢菌素頭孢曲松和頭孢他啶的雙重特性，且對染色體介導(dǎo)和Ampc酶較第3代頭孢菌素穩(wěn)定，對腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬等優(yōu)于第3代頭孢菌素。適用于敏感菌所致中重度肺炎及中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱的經(jīng)驗治療、尿路感染、皮膚軟組織感染等，血液感染、腹腔及盆腔感染(聯(lián)用甲硝唑)，以及青霉素耐藥的肺炎鏈球菌感染。

注射用第5代頭孢菌素頭孢吡普(BAL9141)對包括MRSA在內(nèi)的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有強(qiáng)大的抗菌活性，該藥與青霉素結(jié)合蛋白2a具有極強(qiáng)的結(jié)合力。

頭霉素類是一類α－甲氧基頭孢霉素。在頭孢烯的結(jié)構(gòu)中引入7－α－甲氧基，可提高其對β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，尤其對產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶的厭氧菌，如類桿菌有較高的穩(wěn)定性。因此，頭霉素類的特征之一是對厭氧菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，這是一般第1代到第4代頭孢烯所不具備的特點，所以頭霉素是抗厭氧菌的頭孢菌素。

1.2.3 β－內(nèi)酰胺類加含酶抑制劑復(fù)方制劑:頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/三唑巴坦適用于對頭孢哌酮或哌拉西林耐藥但對本類敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、尿路感染、肝膽系統(tǒng)感染和腹腔感染等;血流感染、感染性心內(nèi)膜炎;燒傷、創(chuàng)傷或外科傷口繼發(fā)皮膚軟組織感染;骨、關(guān)節(jié)感染;盆腔感染、子宮內(nèi)膜炎等。特別是需氧革蘭陰性桿菌與厭氧菌的混合感染。

1.2.4 碳青霉烯及青霉烯類:碳青霉烯類抗生素最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點，特別是對革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶，具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑，所以對革蘭陰性菌產(chǎn)生的AmpC酶(Bush1組酶)和超廣譜酶(ESBL)等絲氨酸酶都很穩(wěn)定，且與一般典型β－內(nèi)酰胺類抗生素之間很少有交叉耐藥性。厄他培南是以間位羧基苯胺和H取代了美羅培南的二甲氨基，增加了酸性，延長了血漿消除半衰期，但降低了抗銅綠假單胞菌和不動桿菌等非發(fā)酵菌的抗菌作用，屬于1位甲基碳青霉烯。

青霉烯法羅培南酯(Faropenem medoxomil)屬口服碳青霉烯，對社區(qū)獲得性呼吸道病原菌(肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌)有很強(qiáng)的抗菌活性，對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并且臨床試驗已證明具有良好的療效和安全性。

1.2.5 氨基糖苷類:第1代基本藥物有主要用于抗結(jié)核的鏈霉素、卡那霉素;第2代改善了抗革蘭陰性菌的抗菌活性，如對假單胞菌有效的慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等。

1.2.6 大環(huán)內(nèi)酯類:主要有第2代的紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和第3代的泰利霉素。羅紅霉素、阿奇霉素可抑制蛋白質(zhì)合成，是治療非典型病原菌感染的藥物。

1.2.7 四環(huán)素類:第1代四環(huán)素以四環(huán)素和土霉素為代表，半衰期短，抗菌作用弱;第2代四環(huán)素以多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)和米諾環(huán)素為代表，前者不良反應(yīng)較少，抗菌作用強(qiáng)，血漿消除半衰期為18 h。替加環(huán)素(Tigecycline)屬于第3代四環(huán)素或稱甘氨酰環(huán)素類(甘氨酰四環(huán)素)，為米諾環(huán)素的衍生物(叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素)，對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等耐藥菌及多數(shù)革蘭陰性桿菌等，都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，目前正在進(jìn)行院外肺炎(CAP)和院內(nèi)肺炎(HAP)的Ⅲ期臨床試驗。替加環(huán)素有較長的血漿消除半衰期(約36 h)，屬于長效四環(huán)素族抗生素。

1.2.8 克林霉素:具有廣譜抗厭氧菌作用和抗革蘭陽性需氧菌的雙重廣譜作用，單獨應(yīng)用于肺炎球菌、金葡菌等革蘭陽性菌感染以及革蘭陽性需氧菌與厭氧菌的混合感染。

1.2.9 硝基咪唑類抗厭氧菌藥:包括甲硝唑、替硝唑和奧硝唑等，它們的抗菌活性基本相似，血漿消除半衰期分別為8 h、12 h和14 h，臨床主要應(yīng)用甲硝唑。

1.2.10 氟喹諾酮類:莫西沙星為第4代氟喹諾酮類藥物，其分子結(jié)構(gòu)中具有氮雙環(huán)和甲氧基，為二氮雜環(huán)大分子，提高了抗革蘭陽性菌和厭氧菌的作用，并阻礙藥物外排耐藥，并且經(jīng)Ⅱ相代謝，無P450代謝性相互作用;8－甲氧基氟喹諾酮具有抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ/Ⅳ的雙靶點作用，且對光穩(wěn)定，消除了光毒性的不良反應(yīng);同時，具有環(huán)丙基，保留了第3代氟喹諾酮類藥環(huán)丙沙星的抗革蘭陰性菌的作用。第4代氟喹諾酮主要用于抗革蘭陰性菌感染或呼吸系統(tǒng)感染，對革蘭陽性菌的MRSA無作用，對肺炎鏈球菌有較強(qiáng)的抗菌活性。

1.2.11 糖肽類:糖肽類抗生素的主核是由7個氨基酸組成達(dá)巴7肽，在7肽的第4個氨基酸通過氧橋與葡萄糖－萬古糖胺相連接，只有達(dá)巴萬星直接與萬古糖胺相連接。隨著耐萬古霉素腸球菌中高耐萬古霉素金葡菌的出現(xiàn)，所以開發(fā)了第2代糖肽類抗生素，其統(tǒng)一名稱的詞干為萬星(Vancin)，如達(dá)巴萬星、奧利萬星、替拉萬星等，第2代糖肽類是在氨基糖氮原子上烷基化衍生物。

1.2.12 酯(脂)肽類:包括達(dá)托霉素和雷英拉寧，后者已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床研究。達(dá)托霉素是由9個氨基酸構(gòu)成的環(huán)酯肽，在環(huán)酯的β位上有4個氨基酸的直鏈短肽，短肽末端帶有1個9碳脂鏈，達(dá)托霉素是由13個氨基酸4個羧基構(gòu)成的酸性半合成環(huán)肽。主要用于治療革蘭陽性菌耐藥，2003年被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證為MRSA和VRE等引起的皮膚感染。

1.2.13 惡唑烷酮類:利奈唑胺是繼磺胺和氟喹諾酮之后第3個結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥物，由于其獨特的作用機(jī)制，良好的抗菌活性，能廣泛覆蓋革蘭陽性菌等。主要用于抗MRSA、VRE、耐青霉素肺炎球菌等。因此，利奈唑胺被認(rèn)為是解決革蘭陽性菌多藥耐藥問題的新方向和新希望。

2 黎沾良:圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物

2.1 概述

手術(shù)部位感染(Surgical site infection，SSI)指發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染，其概念比切口感染寬，但比術(shù)后感染窄;SSI約占全部醫(yī)院感染的15%，約占外科患者醫(yī)院感染的35%(40%。圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的目的即是預(yù)防手術(shù)部位感染。

容易導(dǎo)致手術(shù)部位感染的危險因素有:(1)患者因素，如高齡、營養(yǎng)不良、糖尿病、肥胖、吸煙、免疫功能低下、其他部位有感染灶、已有細(xì)菌定植、低氧血癥等。(2)術(shù)前處理，如術(shù)前住院時間過長、用剃刀剃毛、剃毛過早、手術(shù)野衛(wèi)生狀況差(術(shù)前未很好沐浴)、對有指征者未用抗生素預(yù)防等。(3)手術(shù)情況，如手術(shù)時間長(>3 h)、術(shù)中發(fā)生明顯污染、置入人工材料、組織創(chuàng)傷大、止血不徹底、局部積血積液、存在死腔和/或失活組織、留置引流物、術(shù)中低血壓、大量輸血、刷手不徹底、消毒液使用不良、器械敷料滅菌不徹底。

2.2 圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物

2.2.1 需要預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況:并非所有手術(shù)都需要抗生素預(yù)防。一般的清潔切口手術(shù)，如頭頸、軀干、四肢的體表手術(shù)，無人工植入物的腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)、甲狀腺腺瘤切除術(shù)、乳腺纖維腺瘤切除術(shù)等，大多無須使用抗生素。預(yù)防性應(yīng)用抗生素的適應(yīng)證為:Ⅱ類清潔－污染切口及部分Ⅲ類污染切口手術(shù)(如進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道);清潔手術(shù)，時間長、創(chuàng)傷大、一旦感染后果嚴(yán)重者(如開顱、心臟和大血管、門脈高壓癥手術(shù));使用人工材料或人工裝置的手術(shù);患者有感染高危因素(糖尿病、營養(yǎng)不良、免疫功能低下，高齡)。Ⅳ類切口及嚴(yán)重污染的Ⅲ類切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥物，不屬于預(yù)防。

2.2.2 預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的選擇:應(yīng)選擇相對廣譜、有效(殺菌劑)、安全、價廉的藥物。頭孢菌素列為首選。心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)，首選第1代頭孢菌素;進(jìn)入消化道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)，多用第2代頭孢菌素，少數(shù)用第3代頭孢菌素。氨基糖苷類有耳、腎毒性，選擇時應(yīng)注意。一般不用氟喹諾酮類藥物(因其抗菌譜不夠平衡，在我國細(xì)菌耐藥率高)?；颊邔η嗝顾睾皖^孢菌素類抗生素過敏者，針對革蘭陽性球菌可用克林霉素，針對革蘭陰性桿菌可用氨曲南，大多二者聯(lián)合使用。有特殊適應(yīng)證時，可以選用萬古霉素，如證實有MRSA所致的SSI流行、風(fēng)濕性心臟病合并心內(nèi)膜炎需行開心手術(shù)等。器官移植患者需使用覆蓋面更廣的抗生素，如添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的β－內(nèi)酰胺類(頭孢哌酮/舒普深、哌拉西林/三唑巴坦)、第4代頭孢菌素，甚至碳青霉烯類(厄他培南)。

2.2.3 預(yù)防用藥的時機(jī):趕在污染發(fā)生之前應(yīng)用。過早給藥無益，屬無的放矢。頭孢菌素應(yīng)在手術(shù)開始前30 min開始給藥(萬古霉素、克林霉素為2 h)，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度(>MIC90)。在手術(shù)室給藥而不是在病房應(yīng)召給藥。結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)在手術(shù)前1天使用，不宜連用3 d。

2.2.4 應(yīng)用方法:應(yīng)靜脈給藥，30 min滴畢。肌內(nèi)注射、口服存在吸收上的個體差異，不能保證血和組織的藥物濃度，不宜采用。要確保整個手術(shù)期間有足夠的抗生素濃度。常用β－內(nèi)酰胺類抗生素血漿消除半衰期為1～2 h者，若手術(shù)超過3 h，應(yīng)給予第2個劑量，必要時還可用第3次;使用血漿消除半衰期長的抗生素(如頭孢曲松)則無須補(bǔ)充給藥。Scher[1]觀察801例清潔－污染手術(shù)，發(fā)現(xiàn)若手術(shù)時間長于3 h，追加1個劑量或用血漿消除半衰期較長的抗生素可以明顯降低感染發(fā)生率。

2.2.5 抗菌藥物應(yīng)用時間的長短:美國感染病協(xié)會2004年公布的預(yù)防手術(shù)感染指南[2]提出兩項重要建議:(1)抗生素必須在手術(shù)開始之前1 h內(nèi)給予;(2)必須在手術(shù)結(jié)束24 h后停止抗生素的預(yù)防性使用。

擇期手術(shù)后一般無須繼續(xù)使用抗生素，如使用也不應(yīng)超過24 h。手術(shù)后連續(xù)用藥數(shù)次或數(shù)天并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果。若患者有明顯感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或數(shù)次到24 h，特殊情況到48 h。器官移植患者，術(shù)后需用藥數(shù)天(3～5 d)。嚴(yán)重污染或已有感染或臟器穿孔者(Ⅳ類切口)，手術(shù)后應(yīng)繼續(xù)以治療為目的使用抗生素，不作為預(yù)防用藥。

短時間預(yù)防性應(yīng)用抗生素可以減少不良反應(yīng)，不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌株，不易引起腸道菌群紊亂，能減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可以選用單價較高但效果較好的抗生素，減少護(hù)理工作量。

2.3 臨床應(yīng)用相關(guān)問題

2.3.1 預(yù)防用藥易犯的錯誤:時機(jī)不當(dāng)(手術(shù)結(jié)束后再用藥)、時間太長(擇期術(shù)后用藥多日)、選藥不當(dāng)(缺乏針對性)。

2.3.2 抗菌藥物的局部預(yù)防應(yīng)用:局部抗生素沖洗創(chuàng)腔或傷口無確切預(yù)防效果，不予提倡;尤其不應(yīng)將日常全身性應(yīng)用的抗生素用于傷口局部(誘導(dǎo)高耐藥);抗生素緩釋系統(tǒng)(PMMA－慶大霉素骨水泥或膠原膜)局部應(yīng)用可能有一定益處。

2.3.3 手術(shù)區(qū)剃毛:可造成表皮損傷和細(xì)菌定植，明顯增加切口感染發(fā)生率，因此，毛發(fā)稀疏部位無須剃毛，用電推去毛比用剃刀剃毛好，毛發(fā)稠密部位必須剃毛者，應(yīng)在手術(shù)開始前在手術(shù)室即時剃毛。

2.3.4 引流:可放可不放的引流物盡量不放;能用密閉式引流的不用開放式引流;不起作用的引流物盡早拔除;長時間放置引流物不是持續(xù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的指征。

3 王睿:藥品上市后再評價

3.1 概述

藥品上市后再評價即根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新學(xué)術(shù)水平觀點，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等主要方面，對已正式批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的療效(有效性)、不良反應(yīng)(安全性)、用藥方案、穩(wěn)定性及經(jīng)濟(jì)學(xué)等做出科學(xué)的評議和估計，觀察其是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)的評議和估計。

日本于1971年開始進(jìn)行指導(dǎo)性藥品再評價;1979年立法建立藥品上市后監(jiān)測(PMS)制度;1985年根據(jù)藥事法開展藥品再評價;1988年建立了新的再評價制度。新評價制度包括:定期再評價，即所有處方藥的安全性和有效性必須每5年定期進(jìn)行一次再評價;臨時再評價，即某個藥效或安全性等出現(xiàn)問題，由于未到定期再評價的時間，因而實施的臨時再評價。

3.2 藥品上市后再評價

3.2.1 安全性再評價:在廣大人群中考察經(jīng)長期應(yīng)用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)、停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)有，以及不良反應(yīng)發(fā)生的因素(機(jī)體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等)。

3.2.2 療效再評價:考察在廣大人群中應(yīng)用藥物的有效性、藥物應(yīng)用的長期效應(yīng)、發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)證、影響藥品療效的各種因素(治療方案、患者年齡、生理狀況、病理狀況、聯(lián)合用藥、食物等)，以及藥物基因組學(xué)研究等。

3.2.3 藥物循環(huán)再評價:采用循證醫(yī)學(xué)研究方法綜合分析上市后最新、最可靠、針對性強(qiáng)的藥物臨床研究證據(jù)。應(yīng)用最佳證據(jù)，科學(xué)再評價上市藥物，提高上市后藥物評價的真實性和客觀性。

3.3 藥品上市后再評價展望

(1)加強(qiáng)和完善法規(guī)建設(shè);(2)明確各方責(zé)任，建立組織機(jī)構(gòu);(3)研究和探索科學(xué)評價藥物的技術(shù)和方法;每年對部分臨床用量大、應(yīng)用人群廣、不良反應(yīng)報告多、對社會有較大影響的藥品開展政府行為的再評價工作;(4)加強(qiáng)國際交流與合作;(5)加強(qiáng)宣傳和教育工作。

[1]ScherKS. Studies on the duration of antibiotic administration for surgical prophylaxis[J].Am Surg，1997，63(1):59.

[2]Bratzler DW，Houck PM，Surgical Infection Prevention Guidelines WritersWorkgroup，etal. Antimicrobial prophylaxis for surgery:an advisory statement from the National Surgical Infection Prevention Project[J].Clin Infect Dis，2004，38(12):1 706.